生物界|生物界毒王，感染后只能等死，冲击中心法则的朊病毒究竟是何方神圣？
网上流行这样一句调侃 ， “不怕神一样的对手 ， 就怕猪一样的队友” 。 而在生命科学领域 ， 还真存在此类“猪队友” ， 让这句调侃变得十分严肃 ， 它就是生物界毒王——朊病毒 。
一、生物界毒王
严格来说 ， 朊病毒算不上传统定义的“病毒” ， 因为不具备自我复制和传染性的核酸物质(或称 基因) ， 它仅仅只是蛋白质家族的一个异类 。 我们知道 ， 蛋白质是一切生命的物质基础 。 对人类而言 ， 尽管蛋白质家族也存在其他一些具有毒性成员 ， 但对现有科学技术并不构成实质性挑战 。 朊病毒的出现 ， 彻底打破这一宁静 。
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图源《Science》
1997年诺贝尔生理医学奖获得者斯坦利·普鲁辛纳经过多年研究 ， 将朊病毒诸多棘手问题呈现在人们面前 。 这类仅有数十个蛋白质分子构成的蛋白颗粒 ， 对物理、化学、生物等多种灭活手段均表现出惊人的抗性 。
它可以忍耐170℃高温仍保持活性；对紫外照射、电离辐射、超声杀活等都有相当耐受能力；对甲醛、羟胺等化学试剂也有极强抗性；核酸酶对它无计可施；甚至强力溶解酶蛋白酶K也难以彻底灭活；更令人头疼的是 ， 朊病毒自身就是蛋白质 ， 与人体正常的PrPc蛋白在一级结构(氨基酸序列)上没有差别 ， 免疫系统无法识别并免疫 。
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朊病毒可以像幽灵一般侵入人体而不被察觉 ， 在经长达1年之久的潜伏后 ， 可致库鲁病(Kuru)、克雅氏病(CJD)、阿尔茨海默症(AD)、格斯特曼综合症(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)等多种病症的发生 。
此外 ， 朊病毒亦可以变异体形式感染其他高等哺乳动物 ， 有报告记录的就多达二十多种 ， 如疯牛病、僵尸鹿、羊瘙痒症、水貂脑软化、猫海绵状脑病等 。
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朊病毒引发的疾病及病灶
拥有幽灵之身 ， 从细菌到高等动物均可感染 ， 感染力强且难以灭活 。 因而 ， 朊病毒“病毒之王”称号并非浪得虚名 。
二、朊病毒真身
顾名思义 ， 很多人会误将“朊病毒”理解成某一种特定品种病毒 ， 实则不然 。 “朊” ， 本意就是“蛋白质” 。 故而 ， 朊病毒其实是一类能侵染宿主并实现自我复制的小分子“无免疫性疏水蛋白质”统称 。
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病毒类群
在人体神经系统中富集一种糖蛋白PrPc(俗称 朊蛋白) ， 它可穿透细胞膜并锚定在内质网膜光面侧 ， 作为受体和配体结合传递细胞内外信号 。 如果PrPc蛋白异常 ， 势必影响神经控制系统 ， 继而出现易怒、妄想、痴呆、共济失调、非自主狂笑等神经性病症 。 PrPc蛋白在淋巴细胞、胃上皮细胞、心脏、肾脏、肌肉等非神经系统也有广泛分布 ， 并参与其他相关作用 。
PrPc蛋白分子量约33~35kDa(千道尔顿) ， 分N端和C端两部分 。 N端是由22个氨基酸残基组成的肽链(信号肽) ， C端则是成熟蛋白的一级序列 ， 含一对二硫键、两个N型复合寡糖链和一个GPI锚受体结合点 。 人的PrPc原始蛋白为253肽(氨基酸残基) ， PrPc成熟蛋白(C端)则为231肽 。
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当PrPc蛋白受其他因素发生变性 ， 原蛋白活性丧失 ， C端可刺进内质网膜光面 ， N端则刺入内质网膜另一面(细胞液一面) ， 并且不断积累 ， 阻挡细胞膜内外信号传递 ， 从而出现病变 。
朊病毒蛋白质分子PrPsc ， 与PrPc蛋白分子存在完全相同的氨基酸序列 。 但氨基酸序列并不能体现蛋白质特性 ， 它需要进一步折叠(二级平面结构) ， 再构象出三维空间结构(三级和四级结构) 。 二级折叠通常有四种形式 ， 即α螺旋、β折叠(又称 β片层)、β弯曲(又称 β转角或凸起)和无规则卷曲 。
在部分资料中 ， 有提到存在“介于规则和无规则中间态”的第五种二级结构——“Ω-环” ， 和三种超二级结构α-α、β-β和β-α-β ， 在此不做拓展 。
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蛋白质四种二级结构
α螺旋的能量态最低 ， 氨基酸残基排列最紧密 ， 故而该结构形态最稳定 ， 也是天然蛋白质分子最常见的二级结构 。 其次是β折叠 ， 该结构下肽键平面呈锯齿状 ， 氢键与长轴垂直 ， 在蛋白质构象表达中常用“”箭头体现 。
传统研究认为 ， 蛋白质一级结构决定了蛋白质的二级、三级等高级结构 。 高级结构的折叠(简称 构象) ， 能在微秒量级时间内瞬间完成 ， 且每一种蛋白质都有自己唯一构象 。 然而 ， PrPsc分子结构的差异化则起始于二级结构 ， 这当中 ， β折叠占据了主导地位 ， 与以α螺旋占主导地位的PrPc分子刚好相反 。
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在蛋白质的一级结构唯一决定三维构象问题上 ， 朊病毒为此撕开一道裂口 。 但是蛋白质折叠机理尚有很长的路要走 ， 这一裂口似乎并没有引起多大重视 ， 人们更多关注的是朊病毒在分子生物学领域对中心法则的冲击 。
三、冲击中心法则
当人及其他哺乳动物体内侵入PrPsc蛋白后 ， PrPsc可以与正常PrPc蛋白的N端(信号肽)结合 ， 异化后者发生β折叠成SC型PrP蛋白 ， 并且这一过程不再可逆 。 异化后的PrPsc ， 可以继续侵染更多PrPc蛋白 ， 从而实现自我复制 。
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PrPsc侵染PrPc连锁反应
由此可见 ， 朊病毒不携带任何基因 ， 也不参与蛋白质合成过程中的转录和翻译环节 ， 而是直接异化蛋白质实现种群“生命”延续 。 “蛋白质蛋白质”这一过程 ， 让很多人一度对分子生物学的“中心法则”产生疑虑 ， 甚至担心中心法则是否会被改写 。
空穴不来风 ， 因为中心法则有这样一条描述：“The central dogma of molecular biology deals with the detailed residue-by-residue transfer of sequential information.It states that such information cannot be transferred from protein to either protein or nucleic acid. ”(中心法则旨在说明连串信息的逐字传送 。 需强调的是 ， 遗传信息不能从蛋白质转移到蛋白质或核酸中去 。 )
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很显然 ， 朊病毒的自我复制 ， 是将既有蛋白质中的信息转移到其他蛋白质中 ， 与中心法则的这一条描述有一定冲突 。 那么 ， 中心法则到底能否继续成立呢？
科学认知从来没有尽头 ， 有许多发现、规律、定律 ， 甚至定理 ， 都需要经过不断探索、不断修正 ， 以达到现有科学体系下具备普适性 。 两个简单例子如：冥王星不属于行星；宇称守恒定理在弱相互作用下不适用 。
中心法则主体是“遗传信息从‘DNARNA蛋白质’的表达” ， 其中 ， 只有核酸物质可自我复制延续 。 朊病毒“蛋白质蛋白质”过程 ， 在一定程度虽然与“信息不能从蛋白质转移到蛋白质”冲突 ， 但整个过程朊病毒并没有创造蛋白质数量 ， 它仅是异化常规蛋白质以实现信息传递 ， 因而并不影响中心法则主体的正确性 。
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示意图
截至目前 ， 人类有且只发现朊病毒这一特例 ， 至于“蛋白质蛋白质”是否具有普遍性 ， 暂无法证实 。 而且 ， 朊病毒的难题尚未完全攻克 ， 其自我复制过程是否有其他因素强制干预也不得而知 。 故而 ， 朊病毒只能作为一个特例补充 ， 进一步完善中心法则内容 。
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中心法则(补充朊病毒)
四、课题前景
朊病毒困扰人类长达数百年甚至更久 ， 从上世纪50年代初首次正式研究朊病毒 ， 人们除了了解其蛋白质真身外 ， 70余年时间里几乎毫无技术性突破 ， 感染朊病毒的死亡率依然是100% 。
朊病毒确实给人类带来太多挑战 ， 这不单单是一系列尚未攻克的疑难杂症 ， 其在分子动力学、分子生物学、遗传学等多个领域均带来新课题 。
【生物界|生物界毒王，感染后只能等死，冲击中心法则的朊病毒究竟是何方神圣？】人们仅仅是发现和认识朊病毒 ， 就已两度斩获诺奖 。 未来 ， 我们不但需要攻克朊病毒 ， 甚至还可以受朊病毒强大生存能力的启发 ， 为人类世界及走向外太空创造价值 。 而这些 ， 都远不止一个诺奖所能企及 。
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