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新一代测序技术即将加速前进？

创立于2015年的RoswellBiotechnology公司的总部位于圣地亚哥 ， 从公司总部的建筑风格来看它与周围的邻居并没有什么两样 ， 而你一旦跨入Roswell的大门 ， 你将被它的壮志雄心所震撼 。 大厅墙面相框中旧报纸上的头条新闻给每一位参观者讲述了Roswell名字的由来 ， Roswell这个美国新墨西哥州的小镇因为“1947年的UFO事件”名震四方 。
新一代测序技术即将加速前进？
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所以这家取名为Roswell的生物技术公司也将自己比做测序世界的UFO ， 代表它拥有远高于“一切地球文明”的颠覆式测序技术 。
“颠覆” ， Roswell的联合创始人兼CEOPaulMola经常将这个词挂在嘴边 ， 他相信Roswell的测序技术将颠覆整个测序行业 ， 大大降低全基因组测序的价格 。
说到全基因组测序的价格 ， 2014年illumina公司发布的HiSeqXTen测序系统首次将人全基因组重测序的服务价格降到了1000美元 ， 这让整个行业都看到了100美元全基因组时代的曙光 。
Roswell将自己的测序技术称之为ElectronicNano-DeviceSequencing ， 简称“ENDSeq”（翻译成中文可以叫“测序终结者”） ， 他们的CSOBarryMerriman博士认为ENDSeq技术就是实现100美元甚至是10美元人全基因组测序的“行业之光” 。
暂且不说10美元 ， 100美元基因组的大目标被illumina和BGI时常挂在嘴边 ， 2017年illumina发布了全新的NovaSeq测序系统 ， CEOFrancisDeSouza提出了“OneDay ， $100”的口号 ， 但今天来看OneDay太遥远 ， 2020年随着illumina上调了中国市场终端试剂价格 ， 这个目标反而离我们更远一步了 。
相比之下 ， BGI更实际一些 ， 在100到1000美元中间设置了2个“小目标” ， 2016年向市场推出600美元全基因组产品后又提出了尽快实现300美元目标 。
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DNBSEQ-TX示意图
不过最近MGI华大智造（华大集团仪器设备公司）还是再次给出了100美元基因组可能的实现路径 ， 在2020年2月份的AGBT基因组生物学技术进展大会上 ， MGI的CSORadeDrmanac博士公布了他们最新的超通量测序系统DNBSEQ-TX（X是指机器单次运行可以产生的最大数据通量 ， 单位Tb） ， 该测序系统已经在深圳国家基因库运行了3年时间 ， 目前最新版的机型每次可最多同时运行8张芯片 ， 在3.5天的时间内产出约70Tb数据 ， 那么如何实现100美元呢？RadeDrmanac博士解释到理论上这款超通量测序仪配合样本自动化处理系统可以实现每年10万人全基因组的测序工作 ， 当有足够样本量支撑时 ， 平摊到单个样本上的综合成本就有可能实现100美元基因组的大目标 。
在该报道中 ， MGI的RadeDrmanac博士还谈到了公司未来5到10年发展的主要方向——“Scale ， Scale ， Scale” ， 他们希望将测序技术应用到更多领域 ， 构建一个人人基因组时代 ， 让每一个人都可以享受到这项技术带来的红利 ， 自从2013年华大集团收购CompleteGenomics（下文简称“CG”）以来 ， 以DNBSEQTM为核心技术的测序系统逐渐替代了原有的illumina平台成为了华大集团最主要的基因测序生产力工具 ， CG公司COO张永卫博士坚信DNBSEQ技术将在数据生产效率、测序读长、测序精确度、测序成本四个最主要的技术指标上持续领先 ， 并在未来5到10年内让100美元基因组成为现实 。
不过针对于以DNBSEQ技术为核心的MGI测序系统 ， SanDiegOmics.com和在线测序市场AllSeq的创始人ShawnBaker博士（同时也是我现在的同事）认为：“该技术并没有太大的创新 ， 把它简单的看作一个高性价比版本的“illumina测序仪”更合适一些 ， 但如果MGI后续在产品优化和市场推广上做的更好一些 ， 那无疑会给illumina造成巨大的压力” 。
同时ShawnBaker博士作为illumina最早期的员工之一 ， 他也非常关注MGI进入美国市场后将给整个市场带来哪些变化 ， 他预测MGI将在美国提供一个非常有竞争力的价格（maybeeven50%cheaperthanillumina）从而迫使illumina降价（当然这对于超高毛利润的illumina来说并不是难事 ， 只是illumina信奉营销法则是“Nevercompeteonprice”） 。
2020年 ， MGI宣布将在Q2向美国市场推出DNBSEQ家族G系列测序仪 ， Q3推出T系列测序仪 ， 在测序试剂方面 ， 美国市场将采用全新的CoolMPS测序试剂盒 。
除了MGI ， Shawn还提到了OxfordNanopore（下文简称“ONT”）认为ONT也将成为测序价格进一步下降的主要推动力 ， 并且拥有提供比illumina更低成本测序服务的潜力 ， 不过ONT还是要尽快提高测序精确度 ， Root（一家做骨髓移植配型的公司）创始人NathanielPearson教授将ONT的测序技术形象的描述为“奇妙又嘈杂的朋克摇滚” 。
话题回到Roswell ， 来自梅奥诊所检验医学与病理学教授DavidSmith说到：“对于像Roswell这类的测序技术初创公司面临的最大挑战并不是illumina在市场上绝对的统治地位 ， 而是时间 ， 时间才是他们最大的敌人 。 一项创新的测序技术从原理验证到商业化成功往往需要5到10年的时间 ， 但在接下来的5年时间内 ， 全球预计将至少有5000万人全基因组信息被解码 ， 而这项工作大概率将被illumina和MGI这样的技术成熟的公司瓜分 。
虽然Roswell目前还未公开任何可供参考的测试数据 ， 不过Paul仍然坚信他们可以“颠覆”整个行业 ， 他反复强调ENDSeq技术将在成本、读长、碱基修饰读取等方面全面超越对手 ， 但这类的承诺总有让人有似曾相识的感觉 ， 毕竟在我们基因测序领域“总想搞个大新闻”不是什么新鲜事 ， 例如2008年的Pacbio对于即将完成商业化的SMRT测序技术的描述还是下图的风格
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那么Roswell口中“颠覆”行业的技术到底是什么呢？我通过Roswell的专利图简单为大家解释一下 。
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如上图所示 ， 生物分子传感器由一个连接两端金属电极的dsDNA分子桥（分子桥也可以是肽链等生物聚合物）和一个通过Base-Biotin-SA连接到分子桥上的DNA聚合酶组成 ， 其与两端电极进行整合连接组成分子电路 ， 在两端金属电极施加一个小于10V电压使得电流持续通过整个分子传感器 ， 当分子传感器中的聚合酶根据待测模板合成互补链时 ， 因为聚合酶的空间构象发生变化继而导致了流经整个分子传感器的电流发生了波动 ， 通过分子电路的信号传导系统记录这种电流变化 ， 后期经过计算机算法对电流变化的pattern进行解码就得到了序列信息 。
下图展示的就是用来制作Roswell分子电路传感器的晶片 ， 目前该芯片的生产由我国台湾省的台积电代工（我们智能手机中使用的高通骁龙、海思麒麟、苹果A系的Soc大部分也由台积电代工完成）
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其实将分子电子学技术（Molecularelectronictechnology）应用到基因测序领域的技术发明人并不是Roswell公司 ， 但相对于这项技术真正的发明人和其技术商业化合作伙伴 ， Roswell确实显得高调的多 。
2012年 ， 加州大学欧文分校的PhilipCollins教授在《Science》上发表了一篇名为《SingleMoleculeLysozymeDynamicsMonitoredbyanElectronicCircuit》的论文 ， 首次公开了一种使用分子电子学技术监测单分子溶菌酶的分子动力学的方法 ， 三年后该团队又证明该技术同样可以用于DNA测序领域 。 Collins明白 ， 如果想要推动该测序技术走出实验室完成商业化 ， 那么就必须与拥有强大的测序技术商业化能力的公司一起合作完成 ， 谁有这种能力呢？毫无疑问illumina是最佳选择 。
Collins的团队与illumina在分子电子学技术上开展合作已经有6年时间了 ， 他同样对于该技术充满信心并认为产品的商业化并没有技术障碍 ， 但对于何时可以完成商业化推向市场的时间并没有明确的预期 ， 他提到了Nanopore测序技术从原理验证到实现商业化大概用了20年时间 ， 所以他们完全有可能用更短的时间完成该技术的商业化 ， 并且他们的合作伙伴illumina不同于其他的风险投资机构和初创公司 ， illumina完全有耐心、有时间同他们一同努力 。
关于Roswell和Collins团队正在研究的测序技术 ， 亚利桑那州立大学生物设计研究所单分子生物物理中心的StuartLindsay主任同样表示了对这项技术前景的认同 ， 并且据他个人的推测：“illumina并购Pacbio的主要原因之一就是看重了Pacbio在CMOS电子学测序领域拥有众多专利技术和经验积累（例如聚合酶固定ZMW技术） ， 所以后续illumina测序技术向分子电子学技术路线转移也并非没有可能” 。
虽然今天我们知道了这项并购交易在2020年的1月2号以失败告终 ， 但是我们仍然可以确定的是illumina将继续在分子电子学测序技术上持续投入精力 。
Lindsay主任还谈到 ， Roswell目前的使用的技术是基于Collins团队的研究成果改进而来的 ， 最主要的区别是将连接两端电极使用的连接桥从Carbonnanotube碳纳米管（下图中绿色的圆管）换成了Biopolymer分子聚合物（例如双链DNA）,但Rosewell的CSOMerriman认为这个改变对于芯片的拓展性和大规模量产是决定性的 ， 并且坚信Roswell将在同类技术的竞争中占据主导地位 ， 目前Roswell已经拥有了4项专利 ， 并且有50项以上的专利正在申请 。
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Linsday主任认为：“依托于分子电子学测序技术的设备有望在3～5年内推向市场并在10年内主宰整个测序技术领域 ， 而illumina可能又将成为这个技术商业化的领导者 ， 一切忽视该技术的人 ， 终将为此付出代价 。 ”
梅奥诊所的DavidSmith教授并不认为基因测序行业技术的重大革命必须来自于新测序技术的商业化 ， 他认为“颠覆”整个行业的技术更可能来自对于测序数据信息的革命化处理方式和更广泛的应用场景的发现 。
【新一代测序技术即将加速前进？】因为测序不再是整个基因检测项目环节中最重要的一环 ， 后续随着测序技术发展 ， 我们将走出实验室 ， 带着测序仪“上天入海” ， 很多时候我们并不需要测序仪产出具体的序列 ， 只需要根据检测仪指示灯的颜色来快速判断样本中是否含有特定的核酸序列 ， 越来越多简易、快速的检测应用将彻底改变我们每一个人的生活 。 （冯宝省基因Share）


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