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DeepTech深科技mRNA疫苗的三道必答难题：递送、给药、专利( 二 )


阳离子聚合物具有浓缩 mRNA 的作用 ， mRNA 与聚合物浓缩后被阳离子脂质体包裹在囊状空腔中则形成脂质体聚合物(lipopolyplex ， LPR) 。 LPR 最早用于 DNA 转染 ， 后来也用于 siRNA 和 mRNA 转染 。
脂质体纳米粒LNP 一般由被脂质双层壳包围的水性核心组成 ， 脂质双层壳由不同的脂质组成 ， 每种脂质都发挥着不同的功能 。 LNP 是目前主流的递送载体之一 ， 然而 ， 早期的阳离子 LNP 在体内的应用仍然受到很大限制 ， 比如容易被巨噬细胞清除和产生有害的活性氧簇 ROS 等 。
为了解决这些问题 ， “可离子化”LNP 的概念被提出 。 虽然大大促进了核酸药物的发展 ， 但仍然不尽人意 。 纳米颗粒的体积比较大 ， 一般需要静脉注射 ， 只能有效进入肝脏 ， 脾脏和肿瘤等空隙较大的组织 。 另外 ， LNP 的过敏反应也比较严重 ， 在注射之前需要使用抗组胺和激素药物控制 。 这些缺点让 LNP 药物只适用于罕见病和癌症等严重疾病 。
Brito 等使用阳离子纳米乳 (cationic nanoemulsion ， CNE) 递送不同种类的 SAM 疫苗 ， 该 CNE 配方是基于诺华专利佐剂 MF59 。 相比于 LNP ， CNE 已用于临床试验 ， 具有更重要的临床意义 。
即使许多药物（如生化药物抗癌抗真菌药物、基因药物、麻醉剂）通过脂质体进行递送 ， 并取得了成功 ， 但是由于脂质体本身存在一些缺点 ， 如易氧化降解、制备重现率差等 ， 大规模工业化生产不易实现等问题都有待解决 ， 同时由于传统脂质纳米粒的开发过程进展缓慢 ， 目前开发出来的有效递送载体非常有限 。
而递送载体只是待破解的难题之一 ， 与其正相关的给药机制同样不明朗 。
第二题：给药方式
mRNA 疫苗的给药方式非常重要 ， 会决定 mRNA 疫苗在体内的代谢 ， 及目的抗原蛋白翻译的效率 。 例如 ， 如果直接静脉注射未经任何处理的裸露 mRNA ， 就会被血液中的核酸酶迅速降解 。
mRNA 疫苗的给药分为系统给药或者局部给药 ， 根据抗原蛋白需要表达的位置来决定（下图所示为系统给药和局部给药） 。 如果是预防性疫苗 ， 为了引起较强的免疫反应 ， 通常用皮下和肌肉注射的局部给药 ， 如果是治疗性 mRNA 疫苗通常通过腹腔或者静脉注射系统给药 。
DeepTech深科技mRNA疫苗的三道必答难题：递送、给药、专利
本文插图

【DeepTech深科技mRNA疫苗的三道必答难题：递送、给药、专利】图丨系统给药和局部给药（来源：Biomaterials for mRNA delivery）
同时 ， 对于脂质体递送 mRNA 来说 ， 不同的给药途径对诱导蛋白表达、给药频率及副作用强度具有重要影响 。 如 LNP 递送可通过改变给药途径来改变 mRNA 体内表达量和持续时间 ， 其中 ， 肌注和皮内注射显示出比静脉注射更持久的蛋白表达 。
研究表明 ， 脂质体主要的给药方式有以下 5 种类 。
1）静脉注射 。 一种全身给药的方式 ， 药物经血液流经全身 ， 药效发挥迅速 ， 也是脂质体递送 mRNA 常用的给药方式 。 脂质体在静脉注射后首先被富含网状内皮细胞的组织 (肝、脾) 摄取 ， 而后被单核巨噬细胞吞噬 ， 少量被肺、骨髓摄取 。 因进入血液中的脂质体大小及电荷不同 ， 其在血液中清除速率也不一样 ， 大的脂质体清除速率要比小的快 。 静脉注射不可避免的缺点是脂质体中若残留有制备时产生的毒性溶剂 ， 会对机体产生比其他给药方式更大的副作用 。
2）皮下注射 。 是常规疫苗接种第二种最常用的给药方式 。 皮下注射是将 mRNA 递送至皮肤和骨骼肌之间 ， 这种给药方式可直接转染 mRNA 至淋巴结中的 DC ， 但皮下注射对剂量有一定的限制 ， 若给药剂量过多需要分点注入 ， 操作难度大 。
3）肌肉注射 。 将 mRNA 递送至肌肉组织内 。 这种给药方式的优点是容易实现大剂量给药 ， 但对粒径和电荷具有特殊的要求 ， 粒径和电荷较大则会减少递送 ， 影响药效 。


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