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DeepTech深科技mRNA疫苗的三道必答难题：递送、给药、专利( 三 )


4）皮内注射 。 可直接将脂质体递送至表皮和真皮之间 。 表皮和真皮之间具有大量免疫细胞(朗格汉细胞、DC 亚型) ， 皮内注射给药可有效诱导 Th1（辅助性 T 细胞 1） 型免疫应答 。 但其与皮下注射缺点相同 ， 均无法实现大剂量给药 ， 需要分点注射或多次给药才能达到所需治疗剂量 。
5）DC 细胞的转染 。 mRNA 疫苗另外一种非常重要的给药方式是通过 DC 细胞的转染进行给药 ， 分为体内和体外两种 DC 细胞介导的方式 。 DC 细胞是人体重要的抗原递呈细胞 ， 其摄取抗原后可以诱导随后的免疫反应 。 在体外分离得到人体未成熟的 DC 细胞后 ， 可以通过电穿孔技术转染 mRNA ， 再把转染后的 DC 细胞过继入人体 ， 产生被动免疫 。
但是通过体外 DC 转染的方式递送 mRNA 疫苗对技术的要求非常高 ， 需要较长的体外培养时间 ， 而且首先需要获取人体的 DC 细胞 ， 在普通条件下难以实现 。 另外一个通过 DC 细胞给药的方式是淋巴内给药 ， mRNA 被直接注射到淋巴内 ， 这样 mRNA 就可以被淋巴内固有 DC 细胞获取 ， 但是这种给药方式通常需要手术辅助 ， 导致给药非常复杂且带了大量的风险 。
综上所述 ， 以上 5 种给药方式虽为常用的疫苗给药方式 ， 但具有各自的优缺点 ， 使用哪一种给药方式要根据具体情况分析 。
现阶段 ， 受制于递送效率 ， mRNA 分子只有极少（0.01%）能成功进入细胞质并表达蛋白 ， 因此大剂量给药仍是常态 ， 将会带来较大的副作用 。 只有选择合适的给药方式 ， 脂质体才能更好递送 mRNA ， 使其以更小的剂量、更少的副作用 ， 激发起更大的免疫效果 。
第三题：专利护城河
全球范围内 ， 尚无基于 mRNA 技术平台研发的治疗或预防性药物、疫苗获批上市 。 国外有“mRNA 疫苗研发三巨头”：Moderna、CureVac、BioNTech ， 均采用脂质纳米技术递送（LNP） ， 这也是目前在核酸药物领域应用比较广泛的递送技术类型 。
其中 ， Moderna 专注于 mRNA 药物的开发 。 这家公司 2010 创立；2011 年正式运行；2018 年上市 ， 创造了美股史上最大生物科技公司 IPO 记录 。 但技术、专利本身存在的问题让 Moderna 一直处于风口浪尖 。
最核心的争议是 Moderna 的核心技术及其专利保护能力 。
首先是 mRNA 药物最为关键的递送问题 。 Moderna 最初使用的脂质体技术会激活强烈的炎症反应和肝毒性 (特别是在重复注射时) ， 直接导致了早期产品线的失败 。
Moderna 宣称在后续产品使用了自己开发的新型脂质体递送技术 ， 然而 ， 首个质疑的声音来自 Arbutus——Arbutus 怀疑 Moderna 至少在两个最领先的产品中非法使用了 Arbutus 的 LNP 递送技术 ， 随后 Arbutus 提出了一场关乎 Moderna 关键产品命运的法律诉讼 。
Moderna 先后 4 次从获得 Arbutus 授权的 Acuitas 取得 LNP 技术的使用资格 ， 然而 ， 根据当初 Arbutus 与 Acuitas 的授权协议 ， Acuitas 只在“antisense”和“gene therapy” 两个领域拥有 LNP 技术的使用和二次授权权利 ， 同时还限定了在二次授权时 ， 所授权的产品必须由 Acuitas 开发、并已在动物模型中完成初步验证 。 因此 ， Arbutus 指控 Moderna 与 Acuitas 的授权协议涉嫌重大违约：Acuitas 将所有基于 LNP 技术的专利和技术要点都授权给 Moderna ， 而不是当初限定的两个治疗领域 ， 也不是由 Acuitas 开发并完成临床前验证的产品 。
2018 年 2 月 ， 裁定结果剥夺了 Acuitas 继续使用和二次授权 LNP 技术的权益 ， Moderna 可以庆幸的是虽然无法在其他领域使用 LNP 技术 ， 之前获得授权的 4 个产品仍然保留了使用权 ， Moderna 将向 Arbutus 支付费用 。
Moderna 申明现在使用的是公司内部研发的新型脂质体递送技术 ， 但 Arbutus 表示根据 Moderna 所发表的文献、报告和专利分析提出 ， Moderna 很难在不依靠 Arbutus 专利的情况下 ， 开发出有效的脂质体递送技术 。 因此 ， 不能排除 Moderna 将继续陷入专利战的可能 。


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