肺癌MET exon14突变型肺癌患者MET抑制剂耐药机制探索
作者：e药安全
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研究点评 MET外显子14跳切突变作为肺癌靶向治疗研究界冉冉升起的新星被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因 ， 基于高加索人群的报道 ，肺腺癌中发生率约3%-4%。 我们已经知道MET-TKI对MET 14跳切突变患者产生良好的疗效反应 ， 相关的研究也在如火如荼的进行 。 例如众所周知的克唑替尼 ， 有效率可达44% 。 当然还包括Capmatinib、Ensartinib和沃利替尼等靶向药物 。 但是正如EGFR通路、ALK通路一样 ， 最终接受治疗的患者因基因扩增、继发性点突变、旁路激活以及病理类型的转变等情况存在都会产生获得性耐药 ， 同样地 ， 原发性耐药也是任何治疗都会存在的难题 。 那么机制究竟如何 ， 也是研究者们一直不断探索的方向 ， 只有搞清楚耐药机制 ， 才能对下一步治疗有针对性的方向 。
目前已有的一些耐药机制的探索 ， 但大都为个案报道 。Ou等报道了1例初治时MET 14外显子D1010H突变（丰度44%）伴有低丰度MET 14外显子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者 ， 克唑替尼治疗13个月疾病进展 ， 此时再次检测发现D1010H突变丰度仅为11% ， 而Y1230突变丰度达3% 。 而另1例MET 14外显子D1010H突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者 ， 接受克唑替尼治疗后 ， 疾病部分缓解达8个月 。 后续出现新的肝转移灶 ， 取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D1228突变） 。 另外 ， Jin等报道了一例MET 外显子14 c.3082-3082+15del 16突变同时伴有MET 外显子5的C526F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后 ， 再次NGS提示MET外显子19的D1246N突变和MET外显子14的c.3081-3082+14缺失突变 。
从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后 ， 耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主 。 而 此次ASCO这篇研究从不同的角度为我们进一步揭开了MET外显子14突变患者耐药机制的神秘面纱。 该研究采用了靶向质谱分析（ Nantomics ）和 DNA （包括 MSK-IMPACT ） / 基于 RNA （ MSK-Fusion ）的新一代测序（ NGS ）分析 。 首先 ， 可以在肿瘤组织中检测 MET 水平 ， 发现能检测到 MET 水平的患者疗效明显优于无法检测到 MET 水平的患者 ， 这可能提示我们对于初治患者可以通过检测 MET 水平来预测疗效 ， 与原发性耐药有一定相关性 。
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