要想远离癌症，少熬夜少作！
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生物钟也叫生物节律 ， 是指自然万物的行为按一定的周期和规律在运行 。
春去秋来 ， 潮涨潮落；花开花谢 ， 夜去昼来；日出而作 ， 日落而息……所有这些 ， 都是自然和生物的节律 。 生物钟的异常会导致许多疾病的发生 ， 甚至包括癌症 。
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生物钟及其影响因素人的生理、体力和智力按照24小时生物钟周期实施 ， 太阳、食物和温度等是人体时钟校准器 。 （图1）
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图1人体生物钟
生物钟直接控制我们的健康与精神状态 ， 其重要性不言而喻 。
生物钟紊乱的行为表现就是该睡觉的时候你还在嗨 ， 到饭点了你在忙乎别的 ， 本应该工作状态你昏昏沉沉等等 。 有内外两类因素扰乱生物钟（图2） 。
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图2影响生物钟的因素及生物钟紊乱的后果
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生物钟紊乱会引癌上身基于实验和流行病学证据 ， 国际癌症研究机构IARC于2007年将夜班工作列入可能致癌风险因素 。
图3总结了生物时钟破坏引发癌症的生物学原因 。 由图可见 ， 生物钟乱了 ， 细胞生长周期就出问题 ， 该停停不下来；细胞本该局域定位却乱窜 ， 褪黑素（大脑分泌的一种重要的化学物质 ， 可调节睡眠）分泌乱套 ， 长久以往 ， 癌症来敲门 。
科学家已证实生物钟破坏或睡眠剥夺在人体的基因转录组和代谢组水平引发广泛变化①② 。
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图3生物钟紊乱促进乳腺癌发生
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生物钟与癌症治疗时辰治疗基于两个事实 ， 即生命活动被生物钟调控 ， 癌细胞的节律与正常细胞不同；药物在体内代谢和药理也呈现昼夜节律 。
1）时辰化疗
时辰化疗就是治疗用药按时辰安排,以提高疗效和治疗指数同时减少毒副作用 ， 改善患者的生存质量 。
法国研究人员进行过多项癌症时辰治疗的临床研究 ， 他们对两组转移性结直肠癌患者(mCRC)分别采用不同的注射时间注入化疗药物,实验组中5-Fu和亚叶酸注射量高峰值为凌晨4点 ， 奥沙利铂注射量高峰值为下午4点 ， 结果客观缓解率比常规匀速药物注射组提高约3倍 ， 中位生存时间延长约一半③;
他们还比较了西妥昔单抗与伊立替康等联合治疗EGFR阳性的mCRC的效果 ， 发现患者的生存率和二次手术可切除率是常规化疗的2倍④ 。
效果迥异的原因就在于5-Fu是一个时间剂量依赖型药物 ， 它的血浆半衰期只有10-20分钟 ， 它的毒性和抗肿瘤活性依赖细胞内靶蛋白的昼夜节律活性 ， 所以实验组方案使患者的耐受性最高 ， 不良反应较低 。 截止目前动物实验和临床研究均证明 ， 有40多种化疗药物在24h内不同时间给药 ， 其疗效和不良反应具有显著差异 ， 同一个体表现出的差异可达2倍以上 ， 不良反应差异可高达10倍 。
在一项用紫杉醇、卡铂和5-Fu联合方案对49例复发转移口腔口咽鳞癌患者的姑息化疗研究中 ， 紫杉醇、卡铂和5-Fu静脉给药时间分别为03：00~05:00、16:00~20:00和22:00~次日07:00 ， 结果显示 ， 时辰化疗患者的客观反应率从对照组42.86%提高到71.43% ， 总体中位生存时间从对照组的10.6个月延长到15.3个月 ， III-IV级严重不良反应率从对照组的33.3%降低到7.14%⑤ 。 （图4）
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图4患者的生存曲线分析
2）时辰放疗
不光化疗 ， 放疗也挑时辰 。 到2019年初为止 ， 有13篇正式报道的时辰放疗结果 ， 其中10篇的结论支持化疗结果和时辰相关（表1） 。
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表1时辰放疗疗效观察结果
从目前报道的结果来看 ， 癌症时辰放疗疗效与实施时间段有显著关联 ， 但很多其他因素也会影响疗效 。 在提倡精准治疗的大趋势下 ， 个体化的组学分析加上时间类型分析能帮助优化时辰治疗方案的制定 。
3）时辰治疗药物
2018年 ， 美国萨克生物研究院的科学家在Nature发文,报道他们通过药物SR9009和SR9011增强生物钟蛋白REV-ERBα的活性,选择性抑制癌细胞的脂肪合成机器和废物循环利用从而杀死多种癌细胞如白血病T细胞 ， 乳腺癌细胞 ， 结直肠癌细胞 ， 黑色素瘤细胞 ， 该药物在人胶质瘤细胞的小鼠癌模型中同样有效⑥ ， 他们的研究开启了利用生物钟治疗癌症的新方向 。
在国内 ， 时辰治疗也逐渐成为临床医生的共识 ， 今年华西医院 ， 上海交通大学医学院 ， 北京大学口腔医学院 ， 301总医院等全国15家医院口腔科医生联合发文《口腔鳞状细胞癌时辰化疗中国专家共识》 ， 以推广时辰治疗的临床应用 。
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癌度有话说在癌度 ， 我们求医问药 ， 科普癌症是为了给罹患癌症的病友带来最新的医疗资讯；我们感同身受癌症患者和家人朋友的生死煎熬 ， 希望天下无癌；而最好的抗癌方式就是防癌----起居有常、饮食有节、运动有度 ， 规律生活 。
我们的老祖宗讲究“天人合一” ， 《内径》认为“人与天得相参 ， 与日月相应” ， 每日的12时辰对应人体的12条经脉 ， 经脉的旺衰随时辰变化 。 所以 ， 好好顺应生物钟 ， 少熬夜少作 ， 远离癌症 。
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参考文献：
[1]J.Bass,Circadiantopologyofmetabolism.Nature491(2012)348-56.
[2]S.K.Davies,J.E.Ang,V.L.Revell,B.Holmes,A.Mann,F.P.Robertson,N.Cui,B.Middleton,K.Ackermann,M.Kayser,A.E.Thumser,F.I.Raynaud,andD.J.Skene,Effectofsleepdeprivationonthehumanmetabolome.ProcNatlAcadSciUSA111(2014)10761-6.
[3]Z.R.LéviF,BrienzaS,DogliottiL,PerpointB,RotarskiM,LetourneauY,LloryJF,CholletP,LeRolA,FocanC.,Amulticenterevaluationofintensified,ambulatory,chronomodulatedchemotherapywithoxaliplatin,5-fluorouracil,andleucovorinasinitialtreatmentofpatientswithmetastaticcolorectalcarcinoma.InternationalOrganizationforCancerChronotherapy.Cancer85(1999)9.
[4]K.A.LéviF,GordenL,InnominatoPF,SaffroyR,GiacchettiS,HautevilleD,GuettierC,AdamR,BouchahdaM.,Cetuximabandcircadianchronomodulatedchemotherapyassalvagetreatmentformetastaticcolorectalcancer(mCRC):safety,efficacyandimprovedsecondarysurgicalresectability.CancerChemotherapyandPharmacology67(2011)10.
[5]D.Chen,J.Cheng,K.Yang,Y.Ma,andF.Yang,Retrospectiveanalysisofchronomodulatedchemotherapyversusconventionalchemotherapywithpaclitaxel,carboplatin,and5-fluorouracilinpatientswithrecurrentand/ormetastaticheadandnecksquamouscellcarcinoma.OncoTargetsTher6(2013)1507-14.
[6]R.A.SulliG,WangX,KolarMJ,PucaF,SaghatelianA,PlikusMV,VermaIM,PandaS.,PharmacologicalactivationofREV-ERBsislethalincancerandoncogene-inducedsenescence.Nature553(2018)5.
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