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中科大和复旦团队联合发现调控化疗敏感性的关键因素

作者丨小柯
【中科大和复旦团队联合发现调控化疗敏感性的关键因素】PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子 ， 具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶功能 。
已有的研究表明肿瘤细胞中的PTEN突变或者缺失与肿瘤治疗抵抗密切相关 ， 但是髓系细胞中的PTEN是否影响肿瘤治疗尚不清楚 。
北京时间2020年5月4日晚23时 ， 中国科学技术大学周荣斌、江维课题组 ， 中国科学技术大学附属第一医院潘跃银课题组和复旦大学柳素玲课题组 ， 合作揭示了髓系细胞中PTEN蛋白通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体提高化疗诱导的抗肿瘤免疫 。
该项研究成果以“MyeloidPTENpromoteschemotherapy-inducedNLRP3-inflammasomeactivationandantitumourimmunity”为题发表在NatureCellBiology期刊上 。
中科大和复旦团队联合发现调控化疗敏感性的关键因素
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在小鼠皮下荷瘤模型中 ， 研究者发现米托蒽醌等能够诱导免疫源性细胞死亡的化疗药物的治疗效果依赖于髓系细胞中的PTEN蛋白 。
并且在髓系细胞PTEN条件性基因缺陷小鼠中 ， 炎症小体活化受到明显抑制 。
随后在PTEN条件缺陷鼠中回补炎症小体活化产物IL-1β和IL-18 ， 研究者发现回补这些细胞因子后 ， PTEN条件缺陷鼠对化疗药物的敏感性得到恢复 。
上述结果表明PTEN通过促进NLRP3炎症小体活化提高化疗诱导的抗肿瘤免疫 。
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图注：在髓系细胞PTEN条件缺陷鼠中 ， 化疗药物MTX抑制肿瘤生长的能力显著降低；但是当回补细胞因子IL-1β和IL-18后 ， 明显提高PTEN条件缺陷鼠对MTX的敏感性 。
在细胞实验中 ， 研究者发现敲低PTEN基因后 ， NLRP3炎症小体活化受到明显抑制 ， 但是不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化 。
机制上 ， PTEN能够直接结合NLRP3 ， 诱导NLRP3蛋白酪氨酸32位点发生去磷酸化修饰 ， 从而促进NLRP3炎症小体组装和活化 。
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图注：PTEN通过其蛋白磷酸酶活性诱导NLRP3酪氨酸32位点发生去磷酸化修饰
在乳腺癌临床样本中 ， 研究者发现髓系细胞中的PTEN蛋白表达与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系 。
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图注：髓系细胞中的PTEN蛋白表达与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系
总之 ， 该研究揭示了髓系细胞中PTEN蛋白调控NLRP3炎症小体活化并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫的关键机制 ， 提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物 。
论文信息：
DOI：10.1038/s41556-020-0510-3


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