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四大特殊人群肿瘤免疫治疗：入选优势群体与劣势群体，吸烟患者竟是优势人群！

在免疫治疗时代 ， 根据生物标志物寻找潜在的受益人群和联合治疗是目前的主要研究方向 。 但大多数临床研究并没有关注吸烟状态、老年患者、脑转移和肝转移患者等特殊人群的治疗情况 。 来自陆军军医大学新桥医院的朱波教授和解放军济南总医院的王俊教授对特殊人群接受肿瘤免疫治疗的数据进行分析 。
四大特殊人群肿瘤免疫治疗：入选优势群体与劣势群体，吸烟患者竟是优势人群！
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宋启斌教授
吸烟患者是优势人群现有证据显示 ， 正在或者5年之内吸烟可以导致膀胱癌、结肠癌、肺癌等恶性肿瘤出现肿瘤突变负荷（TMB）增高 。 在非小细胞肺癌（NSCLC）中 ， 按TMB从高到低依次是：鳞癌、正在吸烟的腺癌、既往吸烟大于15年的腺癌和从不吸烟的腺癌 。
目前已经公认 ， 在不同的瘤种中 ， TMB与免疫治疗疗效呈正相关 。 在晚期NSCLC中 ， 无论是采用帕博利珠单抗还是纳武单抗治疗 ， 均已发现高TMB患者具有更好的无进展生存期（PFS） 。 2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议报道了一项意大利真实世界的大宗病例扩大受试程序(EAP)研究 ， 结果显示 ， 有长期吸烟史的非鳞NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的客观有效率（ORR）更高；与吸烟≤5包年的患者相比 ， ＞5包年患者的PFS显著延长（2.2比1.7个月） 。 今年美国临床肿瘤学会ASCO会议报道的一项研究显示 ， 在程序性死亡因子配体1（PD-L1）高表达(肿瘤细胞中染色阳性的细胞比例TPS≥50%)的NSCLC患者中 ， 吸烟或非吸烟患者接受ICI治疗的ORR相似 ， 但吸烟患者的PFS、缓解持续时间更长 。
综上 ， 吸烟患者TMB更高 ， 可能是免疫治疗的优势人群；在PD-L1高表达的NSCLC患者中 ， 吸烟者TMB更高 ， 免疫治疗疗效更优 。
老年患者不是优势人群老年患者会发生“免疫衰老” ， 表现包括：T细胞抗原受体库多样性降低 ， 针对新抗原的免疫反应有限；早期幼稚的CD8+T细胞数降低；晚期分化的CD8+T细胞数增加；更容易感染巨细胞病毒（CMV） ， 但CMV的负向作用不清楚 。
汇总多项Ⅲ期临床研究中的老年患者免疫治疗数据 ， 可以发现：
第一、国外绝大多数的免疫治疗临床试验对年龄未作明确的限制(而国内通常有要求)；
第二、老年患者(≥65岁)占入组人群的35%~50% ， 多处于65~75岁之间 ， 且有获益；
第三、获益部分瘤种包括黑色素瘤或其他 ， 不分治疗类型（CTLA-4或PD-1/PD-L1抑制剂）；
第四、更高年龄(≥75岁)患者数据不足 ， 但临床可见获益（尤其是单药） 。
CheckMate171研究A队列是一项在双铂化疗期间或治疗后疾病进展或复发的晚期/转移性(Ⅲb/Ⅵ期)鳞癌NSCLC（ECOGPS≤2）中采用纳武单抗单药治疗的临床研究 ， 主要终点是3~4级特异性治疗相关不良事件 。 对年龄≥70岁患者探索性分析 ， 总生存期（OS）、安全性与总人群一致 。 但研究显示 ， ≥60岁肺腺癌患者肿瘤组织中T细胞浸润数量增加但功能降低、肿瘤微环境中更多的免疫抑制细胞浸润、存在主克隆新生抗原丢失等 ， 提示老年患者从免疫治疗中获益更难 。
所以 ， 老年患者接受免疫治疗的有效性、安全性与总人群一致 ， 并非免疫治疗的优势人群 。
脑转移患者不是优势人群越来越多的研究显示 ， 中枢神经系统（CNS）也存在免疫细胞；ICI无需进入颅内 ， 只需要通过干扰素-r募集免疫细胞穿过脉络丛进入CNS ， 即可发挥抗肿瘤作用 。
CheckMate017&057研究汇总分析显示 ， 脑转移患者使用纳武单抗治疗比使用多西他赛治疗中位OS更长 ， 不良事件发生率更低 。 意大利EAP研究也显示 ， 鳞癌和非鳞NSCLC脑转移患者接受纳武单抗治疗的有效性、安全性与总人群相当 。 法国双中心回顾分析显示 ， 不仅有/无脑转移的患者使用ICI疗效相当 ， 有/无活动性的脑转移患者的PFS/OS也相当 。
所以 ， 脑转移患者接受免疫治疗的有效性、安全性与总人群一致 ， 并非免疫治疗的优势人群 。
肝转移患者不是优势人群【四大特殊人群肿瘤免疫治疗：入选优势群体与劣势群体，吸烟患者竟是优势人群！】IMpower131研究亚组分析结果表明 ， 与卡铂联合白蛋白紫杉醇相比 ， 无肝转移组患者加用阿特珠单抗较有肝转移组的疗效更加显著 。 另一项研究表明 ， 虽然整体预后劣于不伴肝转移的患者 ， 但相较现有治疗 ， 伴有肝转移的患者仍然可以从纳武单抗治疗中获益 。
CheckMate017&057研究汇总分析显示 ， 与多西他赛相比 ， 纳武单抗改善了肝转移患者的OS ， 与研究总人群的结果一致 。 IMpower150研究是一项多中心、开放、随机、对照的Ⅲ期临床研究 ， 也是全球第一个抗血管生成药物联合免疫一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期试验 。 该研究结果显示 ， 相比于贝伐珠单抗+化疗 ， 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+化疗能给意向治疗野生型患者和基线伴肝转移的患者带来PFS和OS获益 。
所以 ， 虽然总体预后不如无肝转移的患者 ， 但相比于化疗而言 ， 免疫治疗是肝转移患者更好的选择；肝转移患者不是肿瘤免疫治疗的优势人群 。
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