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把握组合时机，肺癌脑转移不留遗憾的治疗方案 | CNS学院报道

多学科合作 ， 共同助力NSCLC脑转移规范化治疗 。
暮春临近 ， 草长莺飞 ， 最美人间四月天 。 第四期CNS学院线上会议于2020年4月15日召开 ， 伴随着万物的欣欣向荣 ， 湖北的一切也开始重启 。 本次会议特别邀请到河南省肿瘤医院葛红教授与武汉大学中南医院谢丛华教授担任本次会议主席 ， 河南省肿瘤医院张景伟教授任主持人 ， 河南、湖北等地众多专家学者携手线上 ， 共话非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的规范化治疗 。 务森教授：外科视角看非小细胞肺癌新辅助治疗进展
来自河南省人民医院胸外科务森教授从外科医生角度探讨了《非小细胞肺癌新辅助治疗进展》 。 目前对于新辅助治疗仍存在争议 ， 尚未达成标准共识 。 此前 ， 以术前放化疗为主的新辅助治疗疗效有争议 ， 且存在毒副作用大的现象 ， 新辅助靶向及免疫治疗有很大的探索空间 。
已报道的新辅助靶向临床试验主要涉及早期肺癌 。 吴一龙教授牵头的EMERGING-CTONG1103研究是对中期肺癌的靶向新辅助开拓性的探索 。 该研究评估了厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂（GC）新辅助治疗在经液体活检确认的EGFR敏感突变、未经治可切除IIIA-N2期NSCLC患者的疗效和安全性 。 虽然研究未达主要研究终点 ， 但厄洛替尼新辅助治疗对比GC新辅助化疗可显著改善IIIA-N2期EGFR敏感突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS） ， 对后续研究有一定启示作用 。 2020年2月 ， 《胸心血管外科杂志》（JThoracCardiovascSurg ， JTCVS）发表了复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队的一项Ⅱ期、单臂、前瞻性临床研究结果 ， 旨在评估吉非替尼作为Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗方案的有效性和安全性 。 研究结果支持吉非替尼用于Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗 。
35例入组人群中 ， 有33例患者（意向治疗人群 ， ITT人群）接受了术前吉非替尼新辅助治疗 ， 并进行开胸手术和系统性淋巴结清扫术 。 ITT人群的客观缓解率（ORR）为54.5%；无患者达到影像学完全缓解（CR） ， 12.1%患者达到病理学CR；54.5%患者达到部分缓解（PR）；45.5%患者达到疾病稳定（SD）；87%患者病灶完全切除 。
截至2019年11月 ， 29例患者中 ， 有37.9%患者没有复发；中位无病生存期（DFS）为33.5个月 ， 与未达到主要病理学缓解（MPR）的患者相比 ， 达到MPR的患者DFS更长 。
研究结果进一步佐证：在II-IIIA期NSCLC患者中 ， 吉非替尼的新辅助治疗是安全的 ， 对于EGFR突变的患者可能是一种可行的治疗方法 。
一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中的明星药物吉非替尼已经在新辅助治疗中初露曙光 ， 那么三代药物奥希替尼可能会有更大获益 。 务森教授为大家介绍了奥希替尼新辅助治疗研究设计 ， 并期待研究结果早日公布 ， 为患者带来更多希望 。
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图1：奥希替尼新辅助治疗研究设计
新辅助靶向治疗是肺癌综合治疗的前半部分 ， 术后辅助治疗的也很重要 。
4月11日刚刚传来的好消息 ， ADAURAIII期临床研究 ， 接受独立数据监测委员会(IDMC)基于奥希替尼的压倒性疗效的建议 ， 将提前揭盲 。 该研究纳入了682例已接受了肿瘤完全切除和可选的标准术后辅助化疗的早期（IB/II/IIIA期）EGFRm+NSCLC患者 ， 评估奥希替尼用于辅助治疗的疗效和安全性 ， 研究主要终点是DFS ， 期待这个研究结果早日公布 ， 让潜在可获益的患者更早获益 。
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图2：奥希替尼辅助治疗ADAURA研究设计
吴慧娟教授：
内科视角分析NSCLC脑转移治疗
河南省肿瘤医院呼吸肿瘤内科的吴慧娟教授带来了《内科视角：NSCLC脑转移治疗》 。
NSCLC患者脑转移患病率高、预后差 ， 40%-50％脑转移病变原发于肺癌 ， 10%-20%患者初治时即存在脑转移 ， 40%-50%患者在疾病过程中出现脑转移 。 NSCLC患者发生脑转移后预后极差 ， 平均自然生存时间仅1-2个月 ， 一直是治疗中的难点 ， 其中驱动基因阳性NSCLC患者脑转移发生率更高 ， 是难中之难 。
脑转移患者的药物疗效取决于脑脊液药物浓度能否达到血药浓度 ， 传统化疗药物很难通过血脑屏障 ， 而TKIs可通过多种机制透过血脑屏障 ， 这一点从根本上实现了脑转移患者治疗获益的可能性 。 三代TKI奥希替尼较其他TKI更易通过血脑屏障 ， 已在动物实验中证实（图3） 。
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图3：奥希替尼更容易通过血脑屏障
APOLLO临床研究验证：奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透性 ， 控制脑转移疗效显著 。 AURA3研究中的中枢神经系统（CNS）全分析集PFS显示 ， 奥希替尼组疾病进展和死亡风险显著降低68%（HR=0.32；95%CI:0.15-0.69；P=0.004） 。 真实世界研究ASTRIS提示奥希替尼治疗T790M阳性伴无症状稳定CNS转移的晚期NSCLC患者整体ORR为55% ， 中位PFS（mPFS）为9.7个月 。 在既往接受EGFRT790M靶向治疗患者中 ， 加大剂量至奥希替尼160mg显示出与未接受过靶向EGFRT790M治疗患者一致的有效性 。
FLAURA研究是第一个在一线治疗中对比三代TKI与标准治疗的研究 。 进一步分析CNS全分析集患者的疗效 ， 结果显示 ， 奥希替尼组的mPFS显著优于标准治疗组 ， mPFS分别为未达到（NR）和13.9个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86；P=0.014） ， 第三代TKI奥希替尼可以降低52％颅内进展风险 。
吴慧娟教授对EGFR突变阳性NSCLC脑（膜）转移TKI治疗选择进行小结：
EGFR突变阳性NSCLC脑（膜）转移一线首选奥希替尼；
EGFR突变阳性NSCLC脑（膜）转移二线治疗仍然首选奥希替尼；
脑转移患者治疗是复杂的综合过程 ， 三代EGFR-TKI奥希替尼联合抗血管生成治疗或者联合放疗等思路 ， 值得更多探索 ， 期待更好的疗效 。
张莉教授：
放疗视角看NSCLC脑转移治疗
华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授带来《放疗科视角：NSCLC脑转移治疗》 。
放疗是肺癌脑转移局部治疗的重要手段 ， 根据患者一般情况、病灶数目、病灶大小、手术风险等综合评估 ， 分别选择全脑放疗（WBRT）或立体定向放射治疗（SRS） 。 其中 ， SRS局控好 ， 并发症小 ， 是脑部寡转移患者的首选 ， WBRT是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段 。
同期调强加量放疗（simultaneousmodulatedacceleratedradiationtherapy,SMART）同时弥补了单纯WBRT或SRS的不足 。 兼顾疗效 ， 也重视对海马等器官的保护 ， 以便更好的保护记忆功能及提高生活质量 。 未来TOMO等设备的普及 ， 精准放疗将给患者更大获益 。
单纯放疗获益仍然有限 ， 放疗与靶向药物联合与免疫治疗联合的探索也在积极进行 。 其中放疗与靶向药物联合已有很多证据指导临床 ， 而放疗与免疫联合刚刚起步 。
一项共纳入7项研究涉及1086位患者的Meta分析显示：与TKI单药相比 ， TKI联合放疗的获益更为明显 。 在已经上市的EGFR-TKI中 ， 奥希替尼脑脊液穿透率最高 ， FLAURA研究奠定了奥希替尼用于EGFRm+NSCLC脑转移一线首选新标准地位 ， 奥希替尼也因此成为放疗联合TKI的治疗最具潜力搭档 。
EGRT-TKI与放疗联合有三大基本策略可选择：
策略一：先放疗序贯EGRT-TKI治疗；
策略二：先EGFR-TKI治疗进展后放疗；
策略三：EGFR-TKI同步放化疗 。
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图4：奥希替尼联合放疗多个研究正在进行
放疗联合免疫治疗可能具有协同作用 ， 但目前研究仍在起步阶段 ， 相对而言TKI药物联合放疗的研究对临床实践的指导作用更加成熟 。
张莉教授小结：
放疗是脑转移局部治疗的重要手段 。 SRS局控好 ， 并发症小 ， 是脑部寡转移患者的首选 。 WBRT仍然是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段 。 SMART等精准放疗更好的保护患者的生活质量 。
放疗联合的治疗模式尚未明确 ， 需要多学科协作以及进一步研究探讨 。 驱动基因阳性脑转移晚期NSCLC ， 首选透过血脑屏障能力强的新一代TKI治疗（如：奥希替尼） ， 一定程度上可预防脑转 。
放疗联合TKI患者获益已有很多证据 ， 但联合治疗时机仍需探讨 。 宜在患者情况更好的时尽早使用TKI联合放疗 ， 而不是等到患者耐药后再用 。
放疗联合免疫治疗可能具有协同作用 ， 目前研究尚少但有待更多研究验证 。
李明君教授：
一例EGFR突变肺腺癌脑转移“遗憾的治疗”
郑州大学第一附属医院肿瘤科李明君教授称分享的这例患者是一例“有遗憾”的病例 ， 患者因为经济等个人原因 ， 直到生命的终点仍然没有用上奥希替尼 。
这是一例原发性右肺腺癌cT2N3M1-IV期（脑、骨、右肾上腺转移）EGFR21L858R突变的患者 。 确诊后 ， 2017.05.23（基因检测报告回示前）初始治疗选择口服“吉非替尼” ， 5天后头晕头痛症状明显缓解 ， 拒绝脑部放疗 ， 2017.06.01行“培美曲塞+顺铂”化疗1周期 。
继续口服“吉非替尼” ， 病情明显缓解 ， 因经济原因未再行其他治疗 。 口服“吉非替尼”半年后 ， 患者肿瘤标志物明显升高 。 影像学评价病情稳定 ， 李教授提出肿瘤标志物明显升高时如果进行分子耐药检测 ， ctDNA检出T790M即更换为奥希替尼治疗能否获得更多获益？
患者应用吉非替尼10月余后再次出现头晕头痛 ， 脑部病灶进展 ， 出现脑膜转移 ， 颅外病灶稳定 。 对该患者脑脊液基因检测提示T790M突变 ， 因经济原因仍未应用奥希替尼 ， 在脑部病灶进展2月余后离世 ， 最终生存期14月余 。 李教授提出如果患者初始即应用奥希替尼 ， 适时加入脑部放疗估计生存时间会大大延长 。
周口市中心医院郭洪涛教授、驻马店市第一人民医院刘洪波教授、解放军第152中心医院刘英杰教授对该例患者的遗憾进行了讨论与总结：
该例原发性右肺腺癌cT2N3M1-IV期（脑、骨、右肾上腺转移）EGFR21L858R突变的患者初诊时就有使用奥希替尼和局部放疗的适应证；
服用一代药物半年余肿瘤标志物升高时如果进行耐药检测 ， 及时更换三代TKI联合局部放疗可能还有转机；
颅内影像学进展时患者仍然没有接受最佳治疗 ， 最终铸成了永久的遗憾 。
【把握组合时机，肺癌脑转移不留遗憾的治疗方案 | CNS学院报道】该例患者在首诊时、肿瘤标志物开始升高时、颅内影像学进展时等等 ， 原本有多个机会可以使用奥希替尼延长生存 ， 希望这样的遗憾越来越少 。
孙亚楠教授：
晚期肺腺癌病例汇报
河南省肿瘤医院孙亚楠带来一例《晚期肺腺癌病例汇报》 。
这是一例原发性右肺腺癌cT2N0M1bIVEGFR21外显子突变 ， 脑、骨、肾上腺转移的患者 。
初始治疗选择了“顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2”方案化疗2周期；左下肢股骨病灶普通放疗DT40Gy/20f ， 骨转移灶放疗 ， 开始口服一代TKI靶向药物治疗 。
半年后 ， 颅内病灶进展 ， 行全脑放疗DT40Gy/20f ， 继续口服一代TKI靶向药物 。
30月后患者疾病再次进展 ， 考虑一代TKI药物耐药 ， 外周血T790M检测阴性 。
针对该病例的后续治疗 ， 与会郑州颐和医院李丽芳教授、洛阳市中心医院罗晓勇教授、郑州大学第一附属医院王鑫教授展开讨论：
单次外周血T790M检测有可能出现假阴性 ， 遗漏可能获益患者 ， 宜结合脑脊液检测或外周血标本多次送检等方式减少漏检率；
靶向治疗与放疗整合模式有待更多探讨 。
会后谢丛华教授、葛红教授、张景伟教授共同对会议进行总结：
NSCLC敏感突变的脑转移患者使用奥希替尼是目前公认的首选治疗 。 NSCLC敏感突变患者在使用奥希替尼的基础上如何与放疗组合、如何与手术治疗组合有待更多临床实践给予指导 。
对于CNS转移的患者 ， 以内科、外科、放疗科等科室为主的综合治疗必将带来更大患者获益 。
总而言之 ， 以三代TKI奥希替尼为代表的靶向治疗与局部治疗紧密结合 ， 多学科共同参与 ， NSCLC脑转移患者有更大获益 。 专家简介
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葛红教授
主任医师/二级教授 ， 河南省人民医院放疗科主任 ， 河南省放疗中心主任 ， 医学博士 ， 硕士生导师/博士生导师 。 国家卫健委有突出贡献中青年专家 ， 享受国务院特殊津贴专家 ， 河南省医学重点学科带头人 。 河南省医学会和抗癌协会放疗分会侯任主任委员、中国医师协会放疗专委会常委、中国抗癌协会放疗专委会委员、国家远程医疗和互联网医学中心肺癌专委会副主委等 ， 美国杜克大学访问学者 。 主持国家自然基金2项、河南省科技厅项目1项、食管癌多中心临床研究2项、肺癌靶向治疗联合立体定向放疗（SBRT）临床研究1项等 。 获河南省科技进步二等奖3项 ， 发表SCI和中华系列论文50余篇 。
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谢丛华教授
武汉大学中南医院肿瘤放化疗科主任 。 中华医学会放射肿瘤治疗学分会常委 ， 中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组组长 ， 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委 ， 中国抗癌协会肿瘤营养专委会放疗营养学组组长 ， 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会营养治疗专委会副主委 ， 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会常委 ， 中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会常委 ， 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委 ， 湖北省医学会放射肿瘤学会第五、六届委员会主委 ， 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会主委 ， 湖北省医师协会肿瘤医师分会主委 ， 《中华放射肿瘤学杂志》第七届编委会编委 ， 《国际肿瘤学杂志》第六届编委会副总编辑 。
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张景伟教授
河南省肿瘤医院放三病区主任、主任医师 ， 放疗科、放疗中心副主任 。 河南省医学会肿瘤放射治疗专业委员会名誉主任委员、河南省抗癌协会第三届神经肿瘤专委会主任委员、河南省抗癌协会第四届神经肿瘤专委会名誉主任委员、河南省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、中国肿瘤防治联盟河南省脑肿瘤专委会副主任委员、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员、中国北方肿瘤放射治疗协作组组委会委员、中国北方肿瘤放射治疗临床研究专委会委员、中国北方肿瘤放射治疗继续教育专委会委员、南省肿瘤医院神经肿瘤MDT专家组成员、河南省肿瘤医院肺癌MDT专家组成员、河南省肿瘤医院食管癌MDT专家组成员、南省肿瘤医院中西医MDT专家组成员 。
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