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『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这( 二 )


也就是说 ， 即使靶向药升级换代 ， 共突变对疗效的影响依然存在 。
『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这
本文插图

除了EGFR突变、ALK突变 ， 其他突变也有类似的规律 ， 比如MET突变 。
MET扩增（MET拷贝数高于6）或者MET基因14号外显子跳跃突变 ， 是比较公认的两类潜在的驱动基因 。 目前已经有不少MET靶向药 ， 尽管疗效还没有达到EGFR和ALK靶向药那么好 。
研究发现：
● 289名MET基因14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者 ， 外周血同时检测了其他68个常见的致癌基因突变 ， 发现85%以上的标本携带其他共突变 ， 平均的共突变数目是2.74个；
● 最常见的共突变是TP53 ， EGFR ， NF1 ， BRAF ， CDK4等 ， 其中近40%的患者合并RAS信号通路相关的共突变；
● 同时 ， 携带有RAS信号通路共突变的患者 ， 接受单纯的MET靶向药疗效更差 ， 生存期更短 。
『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这
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以上众多例子 ， 均说明了共一个道理：
合并其他共突变的患者 ， 接受单独的靶向药治疗 ， 疗效不好 ， 生存期更短 。
那么 ， 对付这些合并多个驱动突变的患者 ， 有什么可行的办法呢？目前学术界给出的答案主要是三个：
第一 ， 就是联合化疗 ， 化疗药反正不管什么突变 ， “格杀勿论“ 。 这方面的数据不少 ， 不过化疗的副作用 ， 是不少病友担心的 。
第二 ， 就是尝试联合多种靶向药 ， 在副作用和经济能力许可的条件下 ， 尽可能多地覆盖肿瘤病人里最主要的（丰度较高且致癌性较强）几个突变 。
不久前哈佛大学的Jochen K. Lennerz教授就报道了一例联合使用奥希替尼和曲美替尼治疗同时携带EGFR和BRAF突变的晚期肺癌患者的成功案例 。
一名59岁的EGFR 19缺失突变的晚期肺癌患者 ， 先接受了特罗凯治疗 ， 耐药后出现了T790M突变 ， 换三代药奥希替尼治疗 ， 再次耐药后出现BRAF突变 ， 于是就给了奥希替尼联合曲美替尼治疗 ， 结果发现同时阻断BRAF突变和EGFR突变 ， 果然是有效的 。
下图展示了治疗前 ， 治疗3周后以及治疗3个月后 ， 肝脏以及腹腔内病灶的逐步缩小和消失 。
『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这
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第三 ， 除了启用化疗、联合针对性的靶向药多管齐下 ， 另一条尚需探索的路就是充分发挥免疫治疗的疗效 。 合并驱动基因突变的肿瘤 ， 多数时候对免疫治疗疗效不佳 ， 如何通过放疗、化疗等手段 ， 增敏免疫治疗的疗效 ， 是亟需解决同时又富有潜力的研究方向 。
参考文献
[1]. Evolution and clinical impact of co-occurringgenetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers.Nat Genet.2017 December ; 49(12): 1693–1704
[2]. Concurrent Genetic Alterations Predict the Progressionto Target Therapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.10.150
[3]. Impact of TP53 mutation status on systemictreatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Annals ofOncology 29: 2068–2075, 2018
[4]. Co-occurring alterations in the RAS-MAPK pathwaylimit response to MET inhibitor treatment in MET exon 14 skippingmutation-positive lung cancer.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1667
[5]. Response to the Combination of Osimertinib andTrametinib in a Patient With EGFR-Mutant NSCLC Harboring an Acquired BRAFFusion.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.05.046


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