『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这
几乎所有的靶向药 ， 最终都会出现耐药现象 。 但是 ， 服用同一种靶向药的不同病友 ， 出现耐药的时间却很不相同 。
有的幸运的病友 ， 服用一种靶向药 ， 就管用了数年甚至更久 ， 临床工作中经常遇见服用二代ALK抑制剂的晚期ALK融合突变的非小细胞肺癌患者 ， 管用5年甚至更长时间的传奇案例 。
但是 ， 也有一部分不那么幸运的病友 ， 服用靶向药几个月甚至用药后第一次复查就提示疾病进展 。
都是携带相同的基因突变的病友 ， 服用的都是同一款靶向药 ， 为何有人“超长待机”、有人“转瞬即逝“？近期的研究表明 ， 主要的原因之一是：其他同时存在的共突变！
归根结底 ， 癌症是由于不断累积致癌突变导致的 。
有的致癌突变致癌能力很强 ， 一两个、两三个突变就导致了癌症发生 ， 好比能力很强的两三个土匪就凑成一个犯罪团伙、到处作恶 ， 对这类致癌性很强、但总的致癌突变数并不是很多的肿瘤 ， 如果一旦找到了针对性的靶向药 ， 一般而言 ， 疗效会较好 ， 且疗效维持时间相对而言会更久 。
相反的 ， 如果一个肿瘤是由于众多单个致癌性都不太强的致癌突变“齐心协力“才导致的 ， 这就好比一窝乌合之众啸聚而成的犯罪集团 ， 单独拆开来 ， 每个致癌突变能力都没有那么强 ， 但是每个致癌突变都贡献了自己的力量 。 这样一来 ， 要是找到了针对某个或者少数几个致癌突变的靶向药 ， 用一段时间 ， 携带这几个致癌突变的癌细胞死亡了 ， 但是携带其他致癌突变的癌细胞又补充过来了 ， 靶向药的疗效很难维持 ， 这就好比一个几百上千号人的犯罪集团 ， 打掉其中一两个犯罪分子 ， 即使这一两个犯罪分子原来是整个犯罪集团的主要头目 ， 但是依然不太可能完全解决问题——犯罪集团也不会坐以待毙 ， 旧的头目被抓被击毙了 ， 重新选一个新头目就是了 。
给大家举一个具体的例子 ， EGFR突变的晚期肺癌 ， 靶向药的疗效受到其他合并的共突变的影响 ， 这一点几年前就有权威论文的报道 。
【『肿瘤』靶向药有人管用几年，有人两月耐药：原因在这】2017年 ， 加州大学洛杉矶分校的Trever G. Bivona教授带领的团队检测了1122名EGFR突变的、接受靶向药治疗的晚期肺癌患者的外周血中其余68个重要基因的突变情况 ， 并与疗效做了关联研究 。
研究发现：
● 除了EGFR突变 ， 每个病人平均还携带有2.58个其他突变 ， 其中近90%的患者至少还携带其他的致癌突变 ， 最常见的共突变发生在如下的基因上：PIK3CA, BRAF, MET, MYC, CDK6和CTNNB1；
● 对靶向治疗有效的患者 ， 携带的共突变更少；
● MET、NF1、CDK4、PI3KCA和APC等基因的共突变 ， 是最影响疗效的；
● 不同的共突变还影响了患者更可能发生特定部位（比如骨、脑、肾上腺、肝等）的转移 。
这样开创性的研究 ， 为靶向药的疗效影响因素提供了一个全新的思路 。 后续更大规模、设计更精细的研究不断涌现 ， 进一步证实了共突变对疗效和生存期的影响 。 在众多共突变里 ， 驱动基因突变以及几大重要的抑癌基因（TP53、RB、PTEN等）共突变 ， 是逐步被业内公认的影响因素 。
本文插图
EGFR突变的晚期肺癌 ， 研究已经非常多 。 其他突变 ， 也有类似的报道 。
2018年底 ， 《肿瘤学年鉴》上就报道了一组216例ALK突变的晚期非小细胞肺癌接受靶向治疗的临床数据 。
研究发现：
● ALK突变的患者约有23.8%（1/4左右）的患者同时携带TP53突变；
● 同时携带TP53突变的患者 ， 中位无疾病进展生存期（3.9个月 vs 10.3个月）和中位总生存期（15.0个月 vs 50.0个月）都明显更短；
● 这样的趋势 ， 甚至在那些接受了二代靶向药的患者中 ， 依然如此 。
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