治疗冠状病毒感染，新药开发为啥那么难

（原始标题：治疗冠状病毒感染，新药开发为啥那么难？）文 |药明康德（WuXiAppTecChina）

昨日，中科院上海药物研究所和上海科技大学宣布，一支联合应急攻关团队“利用前期抗SARS药物研究积累的经验，开展抗2019-nCov药物研究” ，并已找到一批“可能对新型肺炎有治疗作用”的分子。消息一经宣布，就立刻在朋友圈刷屏。药明康德内容团队向这些春节假期仍在攻关的科研人员致以崇高敬意，也将在这篇文章中，结合药物发现领域的权威期刊Nature Reviews Drug Discovery在2016年发表的一篇综述，和大家分享在抗冠状病毒药物研发上可用的策略和潜在的瓶颈。

三大策略开发新药本次新型冠状病毒爆发之前，我们只知道两种会给人类带来严重健康问题的冠状病毒，也就是SARS和MERS 。在对抗这两种病毒的过程中，科学家们总结出了三种研发新药的策略。第一种策略是测试已有的广谱抗病毒药物。过去用于治疗冠状病毒肺炎的干扰素、利巴韦林、以及亲环蛋白抑制剂（cyclophilin inhibitors）就属于这一范畴。这些疗法的优点在于早已获批上市，治疗不同的病毒感染，因此其在人体内的代谢特征，使用的剂量，潜在的疗效和副作用都很明确。但缺点在于这些疗法过于“广谱” ，不能针对性地治疗冠状病毒。此外，其副作用也不容小视。第二种策略是利用已有的分子库和数据库，筛选可能对冠状病毒有治疗效果的分子。这种策略能够在很短的时间内进行高通量的筛选，也能够测试许多原本不会被考虑到的药物分子，拓展我们的视野。前几天引发热议的抗HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir），也属于这一范畴下找到的疗法。但Nature Reviews Drug Discovery的综述也提到，尽管许多药物在体外展现出了良好的抗冠状病毒活性，但往往不具有人体内应用的价值。原因一方面是因为可能会带来免疫力抑制的副作用，另一方面则是因为药物起效所需的浓度，往往会超过血清药物浓度的上限。

▲针对冠状病毒的基因组，我们有望找到多种不同的靶点（图片来源：参考资料[1]）第三种策略最为直接——根据不同冠状病毒的基因组信息和病理特点，有的放矢地从头开发新药。理论上说，这些疗法的抗冠状病毒效果会更胜一筹，但它需要验证不同药物在人体中的代谢情况和副作用，也需要依次开展动物和人类的临床试验，观察是否安全有效。这一套流程需要耗费数年，乃至10多年的时间。对于急性爆发的疾病而言，显然是“远水救不了近火” 。过去有哪些潜在疗法？根据作用对象的不同，潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类，一类作用于人体免疫系统或人体细胞，一类作用于冠状病毒。在人体免疫系统方面，先天免疫系统反应对控制冠状病毒的复制和感染有着很重要的作用，而干扰素有望增强免疫反应。考虑到冠状病毒往往会抑制干扰素的效果，提供重组干扰素，或是提供干扰素诱导剂，可能是一个对策。另外，干扰素与利巴韦林联用，或是与HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦联用，也曾见于SARS和MERS两种冠状病毒的治疗。

▲针对人体的部分潜在疗法（数据来源：参考资料[1]；制图：药明康德内容团队；注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016年后的数据未收录）不过在这篇Nature Reviews Drug Discovery的综述中，作者也提到，干扰素与利巴韦林的联合疗法，其效果并不稳定。背后的原因可能是等到症状发作后，患者才会接受治疗。在人体细胞方面，阻断病毒复制所需的信号通路，可能起到一定的抗病毒效果。环孢素（cyclosporine）就属于这一范畴。但由于这种药物会抑制人体的免疫力，所以使用条件较为有限。没有免疫抑制副作用的同类药物，可能有着治疗的潜力。另外，病毒为了进入人体细胞，往往会结合到一些细胞表面的受体蛋白上。譬如SARS病毒结合的是ACE2受体，而MERS结合的是DPP4受体。先前，人们已经针对这些受体，开发了一些在研的药物，其中一些的安全性已经得到了评估。在抑制冠状病毒方面，它们的效果也值得期待。