「AI财经社」零的突破！国产抗癌药首次出口美国，揭秘背后8年历程
BGB-3111是在2013年1月出生的 。 在实验室里一起被创造出来的还有数千个其他化合物 ， 3111的编号意味着它是第3111个 。 实验室在京郊的昌平区 ， 远离寸土寸金的北京市中心 ， 研究员们如果买最近的楼盘 ， 可以腿儿着上班 ， 一平米3万出头 ， 北京的房本 ， 武汉的房价 。
6年后 ， 距离昌平11200多公里的华盛顿 ， 一家百吉饼店的隔壁 ， BGB-3111被盖了戳 。 盖戳的是FDA ， 作为美国食品、药品的看门人 ， FDA批准BGB-3111在美国上市 ， 进入美国癌症病人的体内 。
这意味着 ， 中国第一个本土自主研发抗癌药获批在美国上市 。 专家们评论说 ， 它改写了中国抗癌药长期以来“只进不出”的局面 ， 实现了“零的突破” 。
消息确认的时候是北京时间2019年11月15日凌晨 。 拿到信儿的时候 ， 等了好几天的吴晓滨嘿嘿一笑 ， 琢磨着终于从昌平走向了世界 ， 勾着头马上开始群发消息 。
成立9年以来 ， 这位总裁的公司百济神州一直在烧钱 ， 没有任何一款自研新药上市 ， 最近四年公司净亏损已达14.46亿美元 。
一个突破背后 ， 是一个时代的更迭、一群人的奋起直追 ， 和430万中国癌症病人的血泪辛酸 。
十年磨一剑
2010年 ， 已经回国创业7年的海归王晓东请北京“三无人员”欧雷强吃了一顿饭 。
此前 ， 有投资人找到王晓东 ， 希望他去最负盛名的美国生物医药创新谷之一——旧金山湾区创业 ， 同时还带来了一个消息：欧雷强刚刚把公司卖了 。
美国人欧雷强是个中国通 。 2003年 ， 他在北京创办了保诺（Bio-Duro）生物科技公司 ， 与王晓东创办的北京生命科学研究所在同一个园区 ， 两人早就认识 。 后来 ， 欧雷强卖了保诺 ， 手握8000万美元逛荡 。
这次约饭 ， 是王晓东想拉他入伙 ， 一起去旧金山湾区 。
无房、无家、无业的欧雷强却不想回美国 。 他当即表示 ， 中国的医药市场是个金矿 ， 创业还是得在中国 ， 而且要做就做抗癌药 。 这与王晓东最初的设想完全不同 ， 但欧雷强说服了他 。
很快 ， 新公司百济神州注册成功 ， 主营业务就是抗癌药的研发 。
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图/视觉中国
那是2011年 ， 中国已经成为仅次于美国的全球第二大市场 ， 每一天都有7500个中国人死于癌症 ， 但由于历史累积的研发实力差距 ， 430万中国癌症患者用药90%依赖进口 。
一大批王晓东、欧雷强类似的海归、创业者们身处浪潮 ， 已经嗅到了春天的味道 。 2010年前后 ， 一大批以创新而非仿制为目标的药企在中国萌芽 ， 包括康希诺生物、亚盛医药、君实生物、信达生物、歌礼生物等 。 “立足中国 ， 放眼世界”几乎是这些公司共同的定位 。
但是 ， 对中国市场非常有信心的百济神州 ， 在2014年准备做1期临床试验的时候 ， 还是选择去澳大利亚 。
因为当时中国的药品审评审批速度实在太慢 。 据中国医药企业管理协会名誉会长于明德回忆 ， 那时候 ， 仅药品审评审批前的排队 ， 平均就要34个月 ， 一个创新药要想获批 ， 没有八九年根本下不来 。
这不仅造成了药品申请积压（高峰时超过2万件） ， 也压抑了创新力 ， 市场长期被仿制药占据 ， 已获批的17万个批准文号中 ， 90%以上是仿制药 。
癌症的治疗更是90%以上依靠进口药 ， 进入中国市场的时间也要比周边国家、地区平均晚5到7年 。 由于缺少竞品 ， 这些药在中国的价格也往往高于全球的平均水平 。
比如诺华的“格列卫” ， 也就是《我不是药神》里“格列宁”的原型 ， 2002年在中国获批上市后 ， 每盒的价格是2.35万至2.58万元 ， 病人一个月需要吃两盒 。 这个价格 ， 是美国、澳大利亚、韩国等市场的两到三倍 。
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图/视觉中国
为了解决这种窘境 ， 中国进行了一系列围绕提高药品质量 ， 提高上市速度 ， 鼓励药品创新的改革措施 。
现在看来 ， 效果初显 ， 不仅注册审批积压问题解决了 ， 新药上市的数量也大大增加 。
根据GBIHealth发布的《2017年新药审评总结》 ， 2013年至2017年 ， 在中国获批上市的化药创新药一直是个位数 ， 分别是5个、3个、2个、2个、8个 。 2018年 ， 一举增至24个 。
从2010年到2018年 ， 改变的不仅是政策 ， 还有时间本身——以10年为单位的新药研发周期 ， 已经走到了收获季节 。
特别是 ， 中国药走向欧美市场的第一枪打响了 。
BGB-3111被命名为泽布替尼 ， 可以抑制细胞增殖或者恶性增生 ， 适用于淋巴瘤里凶险程度很高的套细胞淋巴瘤 ， 以及慢性淋巴细胞白血病等 。
在泽布替尼之前 ， 已有两款竞品上市 ， 都来自国际制药大厂 。 2013年11月 ， 强生和艾伯维联手打造的依鲁替尼获批上市 ， 临床试验结果显示 ， 用药的患者中 ， 有21%得到完全缓解 。
这里面的完全缓解 ， 就是说淋巴瘤表现均消失 ， 也就是通常认为的治愈 。
要知道 ， 套细胞淋巴瘤通常确诊的时候 ， 癌细胞已经扩散至淋巴结、骨髓以及其他器官了 ， 是出了名的凶险难治 ， 生存期普遍在两年左右 ， 能达到“完全缓解”效果的药少之又少 。
因此 ， 依鲁替尼曾经四次获得美国FDA授予“突破性药物”认定 ， 2015年还获得了“盖伦奖”最佳药物奖 ， 这是药物研发领域的最高殊荣 。 此后 ， 该药在市场上迅速占据主导地位 ， 全球年销售额超过60亿美元 。
而百济神州的泽布替尼 ， 其二期临床结果显示能达到59%的完全缓解 ， 远远高于依鲁替尼的21% 。
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图/ 摄影 AI财经社刘碎平
前述同期成立的那些中国本土创新药企 ， 也都各有斩获：君实生物、信达生物各有一款国产PD-1 ， 这类药物能激活人体自身免疫系统 ， 从而杀死癌细胞；歌礼的小分子丙肝治疗用药已获批上市；亚盛医药号称三代“格列卫”也即将提交上市申请 。
拥有自主创新药品 ， 也意味着拥有了定价权、议价权 。
百济神州成立的那一年还有一件大事：2003年成立的贝达药业 ， 其自主研发的创新药埃克替尼（商品名：凯美纳）获批上市了 。
这是中国第一个有自主知识产权的小分子靶向抗癌药 ， 用于肺癌治疗 。 此前 ， 这类病人只能依赖英国药企阿斯利康的易瑞沙 ， 和瑞士罗氏的特罗凯 ， 二者月均费用分别在1.65万元和1.98万元 ， 一粒药价堪比一克黄金 。
国产自主研发的凯美纳上市以后 ， 肺癌靶向药月均费用降低了30%至50% 。 在此基础上 ， 国家牵头对药品进行医保准入谈判 ， 促使企业方几度降价 。 最终 ， 今年9月底刚结束的国家集中采购中 ， 易瑞沙每盒价格已经降到547元 ， 月均费用已经降到了2000元左右 ， 约为9年前的十分之一 。
为什么是百济神州
盘点一下中国本土药企的排行榜 ， 龙头是恒瑞制药 ， 2018年营收174亿元 ， 净利润40亿元 。 而百济神州的营收是不到14亿元 ， 处于看不到恒瑞车尾灯的位置 ， 净利润就更没法看 ， 是-47亿元 。
但另一方面 ， 股价却很给力 。 泽布替尼通过FDA上市审批当天 ， 百济神州在港股一路飙升 。 事实上 ， 整个11月的股价都很好看 ， 较之月初已累涨52% ， 较之一个月前几乎翻倍 。
在创办至今的至少7轮融资中 ， 百济神州已从安进、高瓴等处募集了至少50亿美元 ， 其中 ， 高瓴资本全程7轮跟进 。
仙瞳资本合伙人刘牧龙表示 ， 生物医药领域尤其是创新药方面 ， 国内水平曾长期滞后 ， 如今资本的热投 ， 很大一部分是补课效应 。 寻找标的时 ， 核心药物的水平和市场潜力是毫无疑问的重点 。
资本何其精明 。 吃瓜群众看到的是连年净亏损的报表 ， 庄家们看到的是今年10月 ， FDA工作人员从北京大学肿瘤医院步出的身影 。
在完成早期研发阶段后 ， 泽布替尼的临床研究足迹遍及全球 ， 累计启动了超过20项临床试验 ， 最终 ， 获批得益于其中两项的数据 。 其中一项由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军教授主持 ， 是2期临床试验；另一项是在澳大利亚进行的1期临床试验 ， 证明该药不仅对中国患者有效 ， 对其他人群也奏效 。
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图/ 摄影 AI财经社刘碎平
按照各国政府规定 ， 药品从研发到上市需要经过三期临床试验 ， 其中第2期尤其重要 ， 如果证明确实疗效显著 ， 且通过了核查 ， 很可能进入“快速通道” ， 直接获批 。
北肿实验室里的2期试验结果极佳 ， 2019年10月 ， FDA派人到实验室进行现场核查 。
此前几十年里 ， 中国抗癌药一直“只进不出” ， 北京大学肿瘤医院自然也是第一次接受FDA的核查 。
结果顺利通过 。 泽布替尼进入了FDA的“快速通道” ， 只待最后获批 ， 资本闻讯而至 。
促成这些的关键先生有三位 ， 分别负责研发、资本、销售 。
在中国生命科学领域 ， 王晓东和施一公、饶毅齐名 ， 称为“三剑客” 。 1985年 ， 王晓东赴美留学 ， 师从两位诺奖得主 。 2004年4月 ， 41岁的王晓东当选美国科学院院士 ， 又在2013年成为中国科学院外籍院士 。
回国创业后 ， 王晓东的收入比在美国时减少了一半 ， 难免不会被太太埋怨 。 他曾对媒体笑称 ， 创办百济神州也是为了缓解自己的经济压力 ， 贴补家用 。
欧雷强则是一位典型的猎手 ， 在麦肯锡做了5年的管理咨询后 ， 17年间他换了5家公司最终均被套现收购 。
研发大佬加资本高手的组合 ， 使得百济神州在成立5年后便登陆了纳斯达克 。 2018年8月 ， 又在港交所上市 。
港交所上市这年的另一件大事 ， 是吴晓滨来了 。 2018年5月 ， 中国医药行业的“教父级人物”吴晓滨加入 ， 担任百济神州中国区总经理兼公司总裁 。
在此之前 ， 吴晓滨已在“宇宙大药厂”辉瑞制药工作了15年 ， 在医药行业摸爬滚打30年的他 ， 从拜耳的一名医药代表做起 ， 最终历任拜耳、惠氏、辉瑞的中国区CEO 。
至此 ， 科研、资本、销售三角齐聚 。
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图/ 会议现场
吴加入的时间点十分精准 ， 几乎是卡着泽布替尼商业化的前夜到来 。 在此之前 ， 泽布替尼在北肿的2期试验进程顺利 。 吴晓滨入职3个月后 ， 试验数据宣告收集完毕 ， 正式对国家药监局递交了申请并被受理 ， 次年 ， 对FDA提交申请 。
关于吴晓滨入伙的细节 ， 外界鲜有人知 ， 但他告诉AI财经社 ， “在大公司里 ， 无论我做什么影响都很小 ， 而在百济我做什么 ， 对公司的影响都很大 。 ”吴晓滨说 ， 比如第一票零的突破 ， 作为其中一员肯定会很骄傲 ， 这是值得在喝大酒时拿出来说的事 。
想干一番事业的当然不止吴晓滨 。 在几位旗帜人物的聚拢效应下 ， 一些跨国药企的科研、医药销售人员也加入了 ， 以宁可降薪的代价 。 其中就包括合成出BGB-3111的汪来和王志伟 。
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图/ 会议现场
“我们作为一个科研工作者最大的希望是什么？是做出的东西能够给患者带来好处 。 ”王志伟提及 ， 临床试验阶段时 ， 一张澳洲患者照片让他非常感动 。
照片上面写着：Live longer with BGB-3111 。
一款新药的诞生 ， 往往需要10年、花费10亿甚至20亿美元 ， 风险极高 。 王志伟觉得 ， 正是这样的瞬间 ， 支撑科研人员扛住90%多失败率带来的挫败感 。 至今 ， 和他一起在最初加入公司化学团队的人 ， 几乎全员都还在 。
普世价值中 ， 医药从业者都享受治愈患者的成就感 ， 但对中国创新药企的科研人员而言 ， 驱动力更额外来自落后带来的紧迫感 。 ”零的突破“消息传来的当天 ， 媒体发布会上 ， 吴晓滨感慨 ， 我们国家不仅在制造装备 ， 高铁、IT行业走到了世界的前面 ， 生物制药也开始崭露头角 ， 尽管还没走在前面 ， 但与世界的差距在快速、大幅度地缩小 。
此前 ， 百济神州向美国证券交易委员会提供的一份文件显示 ， 2018年吴晓滨薪酬高达2154.9万美元（折合人民币约1.45亿元 ， 主要来自于股票和期权奖励 ， 且有条件限制 ， 需在任职的五年内逐期兑现） 。 这个待遇 ， 已经可以在全球药企CEO薪酬榜排到中间位置 。
中国药企能走向世界吗
吴晓滨曾预言 ， 未来10年 ， 世界TOP10的重磅新药中 ， 将有中国本土创新药的身影 。 原因有三 ， 一是中国整体国力的增强；二是相比大型跨国药企 ， 中国这10年来新成立的创新型药企效率更高；三就是 ， 430万中国癌症病人需求带来的市场动力 。
除了药品审批速度在加快 ， 创新药纳入医保目录的频率也明显提高了 。 11月13日 ， 新一轮国家医保准入谈判结束 ， 至少70个创新药被纳入医保 。 这意味着 ， 有人为这些创新药买单 。
这对创新药企业是一种鼓舞 。 2013年至2018年 ， 中国已有约1400个肿瘤药临床试验申请 ， 其中除了特别少见找不到病人的癌种外 ， 基本所有常见的、罕见的都有所涉及 。
另一边 ， 对仿制药 ， 国家医保局牵头集中采购 ， 倒逼仿制药价格大幅下降 ， 部分药品的单片价格甚至以分计 ， 仿制药正式进入微利时代 。
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图/视觉中国
在此背景下 ， 恒瑞医药、石药集团、正大天晴等国内传统制药企业开始转型 ， 加大研发成本 ， 大举转向研发创新药、有门槛的高端仿制药 。 据证券时报网消息 ， 今年第三季度 ， 201家制药企业合计研发费用达到81.44亿元 ， 同比、环比分别增长34%和17% 。
但必须正视的是 ， 目前 ， 新药研发企业数量众多 ， 但多数仍处在早期阶段 ， 中国新药密集上市获批的浪潮尚未来临 。
中国医药企业管理协会名誉会长于明德也建议 ， 需要警惕创新药的过高估值带来的高风险 ， 特别是在研发过于集中的赛道 。 无论是研发者还是投资者 ， 都需要更加重视理论创新和实际临床效果 ， 不可盲目 。
还有媒体对泽布替尼的商业化前景表示担忧 ， 指出该药针对的套细胞淋巴瘤是一种罕见病 ， 人群中发病率不足十万分之一 ， 2015年美国共诊断出3000-4000名患者 ， 因此 ， 商业化市场前景有限 。
这个担忧 ， 一年砸46亿元研发的百济神州不会想不到 。 欧雷强、王晓东、吴晓滨都曾长期与国外的药品注册、药品市场打交道 ， 是深谙国际化的医药界老炮儿 。
泽布替尼曾先后获得FDA授予的“孤儿药认定”“快速通道”“突破性疗法认定”“优先审评”等四项特殊认定 。 根据美国《孤儿药法案》规定 ， 获得FDA孤儿药认定的企业享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权 。
拿到孤儿药认定是第一步 。 以跨国药企巨头的例行做法 ， 下一步是利用政策优势进行突破 ， 最初瞄准的可能是罕见病 ， 上市后再扩大到更广泛的治疗领域 ， 进而获取更大的商业价值 。 如诺华借格列卫 ， 逐步挺进其他血液肿瘤市场 。
巨头的做法 ， 老炮儿们照搬 。 百济神州创始人、CEO兼董事长欧雷强已经公开表示 ， 除了套细胞淋巴瘤 ， 他们将继续在其他血液肿瘤中对泽布替尼进行开发 ， 希望此次获批能为后续的众多上市批准首开先河 。
另一方面 ， 2017年 ， 百济神州已与美国生物制药公司新基宣布达成合作 。 核心内容包括 ， 百济神州将拥有新基在中国获批的3个产品的独家代理权 。
其中两款药在中国的销售 ， 撑起了百济神州当前的主要营收 。 更重要的是 ， 这两款药为百济神州在中国各大医院血液科建立了关系 ， 因此 ， 将有利于泽布替尼上市早期的市场渗透和拓展——毕竟 ， 明年年初 ， 泽布替尼也要在中国上市了 。
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图/视觉中国
情怀归情怀 ， 但前路怎么走 ， 钱要怎么挣 ， 路线都安排得明明白白的 。
在百济神州的研发团队内部 ， 科学家们经常开一句玩笑话 ， ” We are the Champion ， 我们在昌平” 。 这款诞生于北京郊区昌平的药物 ， 是在借来的实验室里合成的 。 早期 ， 这个团队岌岌无名 ， 缺场地缺设备 ， 有人甚至把家里的锅都拿到实验室做实验 。
如今 ， 中国已经加入ICH（国际人用药品注册技术要求协调会） ， 后续与国际上有望实现临床数据互认 。 今年1月 ， PIC/S（国际医药品稽查协约组织）公布的年度计划中 ， 也透露出中国药品监管部门加入的兴趣 ， 一旦加入 ， 中国药品的出口步伐将大幅加快 。
（刘碎平、宋子荧对本文亦有贡献）
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