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『风雨健康之行』五十载，三世代，肝癌治疗升级，始迎免疫黎明( 二 )


短短数年 ， 治疗肝癌的靶向药物已有索拉非尼（1线）、仑伐替尼（1线）、瑞戈非尼（2线）和卡博替尼（2线）四款 。
但这其中 ， 即便是一线疗效较好的靶向药 ， 其ORR也只有20%左右 ， PFS只有7个月左右 ， 这说明大部分肝癌患者都将进入二线治疗 ， 但就目前数据来看 ， 二线治疗药物瑞戈非尼的客观缓解率仅为11% ， 卡博替尼仅有4% ， 需要新的突破！
花开两朵 ， 各表一枝 ， 在肝癌治疗苦无进展的时候 ， PD-1/L1等免疫检查点抑制剂在其他癌种领域发挥作用 ， 免疫治疗的出现给予医生和患者极大的鼓舞 。 2017年 ， 免疫检查点抑制剂在肝癌领域崭露头角 ， 其中 ， PD-1抗体O药和K药已经被FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗 ， 恒瑞PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）也已获得中国药监局批准 。
O药
O药是首个获批的肝癌肿瘤免疫治疗药物 。 2017年9月 ， 美国FDA批准了Opdivo用于肝癌二线治疗 。 在Checkmate-040研究中 ， 数据（RECIST1.1标准）显示 ， O药二线治疗的ORR为16%-19% 。
K药
K药于2018年11月 ， 被美国FDA加速批准用于肝癌的二线治疗 ， 审批依据为Keynote-224研究 。 数据（RECIST1.1标准）显示 ， 针对索拉非尼耐药的肝癌患者 ， K药作为二线治疗药物 ， ORR高达17% ， DCR为62% 。
但最新的两个大型III期临床试验KEYNOTE-240和CheckMate 459研究结果 ， 均未达到预设的主要终点 。 诸多专家在解读研究失败的原因时都提到了研究设计本身的问题以及东西方肝癌的异质性 。
在国内 ， O药与K药均未获批肝癌适应症 ， 中国患者亟需中国患者的数据 。
卡瑞利珠单抗（恒瑞PD-1）
卡瑞利珠单抗目前是肝癌领域 ， 国内唯一获批适应症的PD-1抗体 。 其临床研究 ， 入组220例一线治疗失败的中国患者 ， 是全球规模最大的针对中国携带乙肝病毒的肝癌患者的免疫检查点抑制剂临床研究 。
数据（RECIST1.1标准）显示 ， 所有患者的ORR为14.7% ， 12个月OS率为55.9% ， 中位OS为13.8个月 ， 首次证实了以HBV为主的中国晚期肝癌患者可以从免疫治疗获益 。
特别值得一提的是 ， 在入组人群基线更弱的情况下 ， 卡瑞利珠单抗取得了不输于O药、K药的疗效 ， 为治疗选择寥寥无几的晚期肝癌提供了更多生存的希望 。
随着卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批 ， 中国晚期肝癌将进入免疫治疗时代 。
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未来——免疫进军一线
联合用药是方向
各厂家都在加快进度向肝癌一线迈进 ， 但在肝癌的一线适应症当中 ， 联合治疗貌似成为了大家的“共识” ， 其中也获得了一些成绩 。 免疫与抗血管生成药物联合将成为晚期肝癌一线治疗的前景方案 。
T+A联合方案
IMbrave150全球组和中国亚组的研究数据（RECIST1.1标准）显示 ， 一线治疗使用免疫（阿替利珠单抗）与抗血管生成靶向药（贝伐珠单抗）的联合疗法 ， 与现有的肝癌标准治疗方案“索拉非尼”相比 ， T+A免疫联合治疗方案在总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面均具有临床意义的改善 ， ORR为25% ， 中位PFS为5.7个月 ， 中位OS尚未达到 。
目前 ， 美国FDA已经授予阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合方案用于晚期或转移性肝癌一线治疗的突破性疗法认定 。
K+仑伐替尼联合方案
KEYNOTE-524/Study116研究数据显示 ， K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为32.8％ 。 中位DOR为11.0个月 ， PFS 9.5个月 。
基于此 ， 美国FDA已经授予K药与仑伐替尼组合疗法突破性疗法认定 ， 用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者 ， 如后续III期临床顺利 ， 也将入围一线治疗方案 。
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(恒瑞双艾)联合方案
恒瑞双艾方案 ， 在卡瑞利珠单抗多种实体肿瘤的I期研究中 ， 16例可评估疗效的二线肝细胞癌患者ORR达50.0% ， 中位PFS达7.2个月 ， 结果喜人 。 该研究结果早在2018年就于ASCO会议上获得壁报展示 ， 同期展示的还有T+A联合方案和K+仑伐替尼联合方案的研究结果 ， 可见恒瑞肿瘤在肝癌领域的研发已经赶上了国际脚步 。 该研究是在肝癌免疫领域首批将PD-1抑制剂与抗血管靶向联合的探索性研究之一 ， 是当年ASCO的亮点 ， 促成该领域更多研究探索的开展 。
基于此 ， 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心临床研究正在开展 。 这个研究 ， 也是国内自主研发创新药首个开启全球多中心三期研究 ， 获得各大监管部门的批准（含美国FDA ， 中国NMPA） ， 某种程度上也证明了业内对恒瑞双艾方案的看好 。
同时 ， 卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比标准疗法（索拉非尼或FOLFOX4）一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究也已开展 。
目前卡瑞利珠单抗是国内在肝癌领域进度最快、布局最完善（单药+靶向药、单药+化疗）的PD-1抗体 。
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写在最后
我国是肝癌大国 ， 改善肝癌患者的生存是政府、医务工作者以及制药企业共同的目标 。 从政府大力推广乙肝疫苗的注射到肝癌的早诊早筛再到对于肝癌治疗药物的快速审批 ， 我们看到国家对于肝癌的重视和政策支持 。


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