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蛋白质的甲基化修饰 甲基化修饰


蛋白质的甲基化修饰 甲基化修饰

文章插图
甲基化(蛋白质的甲基化)
蛋白质的甲基化是指将甲基酶促转移到蛋白质中的残基，通常是赖氨酸或精氨酸，但也包括组氨酸、半胱氨酸和天冬酰胺 。蛋白质甲基化是一种常见的修饰 。大鼠肝细胞核总蛋白提取物中约2%的精氨酸残基为二甲基 。
蛋白质甲基化常与乙酰化并列，因为它们是常见的表观遗传修饰，常发生在组蛋白中 。但从化学反应的角度来看，乙酰化可以看作是一种短链脂质酰化修饰 。这里主要讨论甲基化 。
蛋白质的甲基化供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，受体通常是赖氨酸的-氨基和精氨酸的胍基 。此外，甲基化可以发生在组氨酸的咪唑基、谷氨酰胺和天冬酰胺的酰胺基、半胱氨酸的巯基、半胱氨酸的羧基、谷氨酸的羧基和天冬氨酸的侧链 。
当我们谈到蛋白质中的异戊二烯时，提到了半胱氨酸羧基甲基化的例子 。在具有CAAX序列的蛋白质中加入异戊二烯后，AAX会被切断，然后半胱氨酸的羧酸会被甲基化形成甲酯 。
以及精氨酸和赖氨酸的甲基化 。摩尔内分泌素 。2009年9月；23(9): 1323–1334.
赖氨酸残基可以通过单甲基化、二甲基化或三甲基化进行修饰 。精氨酸可以被单甲基化或二甲基化，后者可以是不对称的(两个甲基都连接到精氨酸侧链末端的同一个N原子上)或对称的(两个末端N原子各有一个甲基)，这取决于甲基转移酶 。表达了27种人类赖氨酸甲基转移酶(KMT)和9种蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT) 。
赖氨酸甲基化最初被认为是一种永久性的共价标记，但后来发现赖氨酸甲基化可以通过去甲基化来瞬时动态调节 。许多酶催化赖氨酸的去甲基化，其中最大的一种是含有Jumonji C(JmjC)结构域的去甲基化酶，即2-氧代戊二酸和Fe2+依赖性双加氧酶 。
【蛋白质的甲基化修饰 甲基化修饰】核小体组蛋白甲基化作为一种经典的表观遗传修饰，是染色质结构和基因转录活性的重要调节因素 。在组蛋白H3和H4上至少有五个精氨酸残基(H3R2、H3R8、H3R17、H3R26和H4R3)和六个赖氨酸残基(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79和H4K20)可以被甲基化 。不同位点的甲基化可能对转录产生积极和消极的影响 。
除了组蛋白，很多蛋白质都可以甲基化 。蛋白质甲基化可能影响蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA或蛋白质-RNA相互作用、蛋白质稳定性、亚细胞定位或酶活性 。许多转录因子的甲基化会影响基因表达 。
酵母核糖体蛋白表面和内部的甲基化位点 。趋势生物化学科学 。2013年5月；38(5): 243–252.
与乙酰化和磷酸化不同，甲基化不影响残基的总电荷 。但是甲基的存在还是影响了它的性质 。一个典型的例子是精氨酸甲基化影响相分离过程 。
精氨酸侧链的正电荷可以吸引芳环上的电子，这是一种阳离子相互作用 。这种力往往在蛋白质折叠和蛋白质与其他分子的相互作用中起重要作用，如参与液-液相分离(LLPS) 。
精氨酸甲基化减弱阳离子相互作用 。生物化学杂志 。2019年5月3日；24 (18):信息资源网7137-7150 。
大分子通过相分离形成凝聚信息源，也称为液滴或无膜细胞器(MLO) 。这种聚集体是亚稳态的，可以硬化成粘稠的液体、凝胶甚至固体淀粉样物质 。这一过程可与许多生理和病理现象有关，如染色质高级结构、基因表达、核糖体形成、DNA损伤反应和神经退行性疾病 。
FUS(融合在肉瘤中)是一种多功能的DNA/RNA结合蛋白，在RNA的转录、剪接、转运和翻译中起重要作用 。然而，其功能障碍可导致多种神经退行性疾病，称为FUS蛋白沉积症，包括FUS相关的额颞叶变性/痴呆(FTLD-FUS)、肌萎缩侧索硬化(ALS-FUS)等 。
在FUS的低复杂度(LC)结构中可以形成反平行片层结构，可以稳定其液滴和凝胶状态，从而促进一些相分离过程，如核糖核蛋白(RNP)颗粒的形成 。在这个过程中，精氨酸和酪氨酸之间的阳离子相互作用是关键的驱动力 。研究表明，精氨酸的甲基化会削弱这种作用，从而降低LLPS 。
精氨酸甲基化影响FUS相分离 。细胞 。2018年4月19日；173(3):720–734
RNP粒子参与调节亚细胞部位(如轴突末梢和树突)的局部RNA和蛋白质代谢 。这个过程中的问题可能会导致疾病，如ALS和FTLD 。目前已发现甲基化被抑制时会形成低甲基化FUS(HYPO-FUS)，使LLPS加强，形成大量液滴和富折叠水凝胶，促进淀粉样蛋白沉积，最终导致神经退行性疾病 。
参考资料:
1.朋友还是敌人——翻译后修饰作为相分离和RNP粒子动力学的调控者 。生物化学杂志 。2019年5月3日；294(18): 7137–7150.


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