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研发|罗氏新药研发两连败：几百亿打水漂( 二 )


将两种检查点抑制剂联用就是从不同靶点“围攻” ， 形成双重阻断 ， 以实现“1+1＞2”的效果 。
在最初的小鼠结肠癌实验中 ， 单独使用TIGIT可以抑制肿瘤生长；单独使用PD-L1可以使肿瘤消退但是会复发；二者联用 ， 肿瘤完全消失了 。
到2021年12月 ， 罗氏公布的二期临床试验结果更加惊艳：相比使用PD-L1单药治疗 ， 这种疗法将死亡风险降低了71% ， 无进展生存期的中位数（mPFS）从4.1个月延长到了16.6个月 。在2020年ASCO年会上罗氏首次公布的二期数据中 ， PD-L1高表达人群中 ， 疾病恶化或死亡风险降低67% 。
这一系列研究结果令人振奋 ， 这个疗法也被誉为治疗非小细胞肺癌的“王炸”组合 ， 一直被寄予厚望 。从全球临床试验注册网站上看 ， 罗氏一家登记的二者联用试验就12个 。
此外 ， BMS（百时美施贵宝）、默沙东、吉利德 ， 国内的百济神州、信达生物、康方生物等多家药企都在跟进PD-1/PD-L1 ， 且很多已经追到三期临床试验阶段 ， 进度咬得很紧 。
从这个意义上讲 ， 作为“领头羊” ， 这次临床试验的失败 ， 究竟是行业的“冥灯” ， 还是后来者的意外之喜 ， 恐怕也很快会见分晓 。
三期试验频频失败
查询公开资料可以看到 ， 2021年以来 ， 已经有多个巨头功败垂成 ， 栽在了三期临床试验上 。
就在罗氏新疗法广泛小细胞肺癌三期临床失败之前 ， 3月14日 ， BMS与Nektar合作开发的IL-2受体激动剂NKTR-214联合Opdivo（欧狄沃 ， 也称“O药” ， 也是PD-1单抗）治疗不可切除或转移性的黑色素瘤的三期临床试验中 ， PFS（无进展生存期）和ORR（总缓解率）未达到终点 ， OS（总生存期）也没有统计学差别 。
Nektar股价直接暴跌60% ， 此前BMS购买NKTR-214部分权益花的36亿美元也打了水漂 。
2月份 ， 辉瑞艰难梭菌候选疫苗PF-06425090的一项关键性三期试验未达预防感染的主要终点 ， 宣告失败！辉瑞曾乐观估计这款药上市后销售峰值可达3亿美元 。
更早些时候 ， 武田制药的pevonedistat联合化疗药物azacitidine初始治疗罕见骨髓癌三期试验 ， 渤健基因疗法timrepigene emparvovec罕见遗传性眼病无脉络膜血症适应症三期试验 ， 都宣告失败了 。
类似的剧情 ， 还曾在阿斯利康的糖尿病药物、罗氏基因泰克类风湿性关节炎药物联合瑞德西韦治疗新冠肺炎、罗氏MDM2抑制剂治疗急性髓系白血病 ， 以及诺华的Canakinumab联合化疗药物治疗非小细胞肺癌等研究中上演 。
去年年初 ， 中国的康弘药业也停止了康柏西普眼用注射液的全球多中心三期临床试验 ， 原因也是中期评议未达预期目标 。
这样密集的失败在此前并不多见 。究其原因 ， 最直接的就是“操之过急” 。
“都在抢时间 。”郑维义也告诉虎嗅 。
事实上 ， 在罗氏基因泰克发布Tiragolumab +Tecentriq联合疗法二期临床试验之后 ， 就已经有投资者在担忧其二期临床试验结果可靠性 ， 包括样本量是否过少、分组是否合理 ， 以及在激烈竞争之下 ， 三期临床试验开展是否过于仓促等 。
对此 ， 多位长期从事创新药研发的人士也倾向认为 ， 如果前期基础研究不充分 ， 三期临床试验确实很容易失败 ， 特别是在现在越来越流行的“联合用药”中 。多种药物在人体中相互作用 ， 情况更加复杂 ， 如果前期基础研究不够扎实 ， 就会出现各种各样的问题 。
“二期临床试验要做得很扎实 ， 才能开始做三期 。”郑维义向虎嗅强调 。
而这一现象背后 ， 全球医药市场正处于新的变局之中 。
到底急什么？
“现在新药研发太难了 ， 特别是抗体药 。”一位业内人士连向虎嗅证实 ， 新靶点越来越难发现 ， 已知靶点的药物研发往往布局者众多 ， 竞争激烈 。这些都给临床试验带来了巨大的压力 。
巨头们面对的现实是 ， 一方面成熟品种增长乏力 ， 另一方面新药研发竞争加剧的局面 。


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