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药物|研究发现：四环素可以止痛！

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阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药 ， 是由阿片（罂粟）中提取的生物碱或类似物质制成 ， 吗啡、美沙酮、哌替啶等都属于此类 。
自20世纪90年代末以来 ， 为了缓解慢性疼痛 ， 阿片类止痛药的处方量急剧增加 ， 滥用和过量使用的情况也呈上升趋势 。
尽管人们迫切需要更安全的止痛药 ， 但根据塔夫茨药物开发研究中心的一项研究 ， 开发一种新的处方药通常需要十年以上的时间和20多亿美元 。
为了寻找阿片类药物的替代品 ， 德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）麻醉学和疼痛管理副教授Kandil博士和她的同事们分析了已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物 。
该团队的研究重点是EphB1 ， 这是一种在神经细胞表面发现的蛋白质 ， UTSW发育生物学教授Henkemeyer博士和他的同事大约于三十年前发现了这种蛋白质 。
研究表明 ， 这种蛋白质是产生神经性疼痛的关键 。
Henkemeyer博士解释说 ， 经过基因改造去除所有EphB1的小鼠都不会感到神经性疼痛 。 体内这种蛋白质含量只有常规一半的小鼠也对神经性疼痛有抵抗力 。 这说明EphB1有望成为缓解疼痛药物的靶点 。
遗憾的是 ， 目前还没有已知的药物能使EphB1失活 。
为了进一步探索这个角度 ， 研究者Ahmed利用计算机建模扫描FDA批准的药物库 ， 分析它们的分子结构是否具有与EphB1结合的正确形状和化学性质 。
经过搜索 ， Ahmed及其同事们发现了三种四环素类药物（去甲环素、氯霉素和米诺环素） 。 Ahmed说 ， 这些药物有着悠久的安全使用历史和极小的副作用 。
为了研究这些药物是否能与EphB1结合并使其失活 ， Ahmed团队在培养皿中将蛋白质和这些药物结合 ， 并测量EphB1的活性 。
果然 ， 这些药物都在相对较低的剂量下抑制了蛋白质 。
利用X射线晶体学 ， 研究者Wang对EphB1与氯四环素的结构进行了成像 ， 显示药物整齐地贴合在蛋白质催化域中 ， 这是EphB1发挥作用所必需的关键部分 。
在三种不同的神经病理性疼痛的小鼠模型中 ， 这三种药物联合注射可以显著地钝化对热或压力等疼痛刺激的反应 ， 在较低的剂量下 ， 三联药比每种药物单独使用的效果更大 。
当研究人员对这些动物的大脑和脊髓进行检查时 ， 证实这些组织细胞上的EphB1已经失活 ， 这可能是它们抗痛的原因 。 Kandil博士说 ， 这些药物的组合或许也能钝化人类的疼痛 ， 但需要下一阶段的研究进一步验证 。
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好医生-和光同尘
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Identification of tetracycline combinations as EphB1 tyrosine kinase inhibitors for treatment of neuropathic pain
Mahmoud S. Ahmed, Ping Wang, Ngoc Uyen Nhi Nguyen, Yuji Nakada, Ivan Menendez-Montes, Muhammad Ismail, Robert Bachoo, Mark Henkemeyer, Hesham A. Sadek, Enas S. Kandil
Proceedings of the National Academy of Sciences Mar 2021, 118 (10) e2016265118; DOI: 10.1073/pnas.2016265118
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