【核糖核酸|乙肝新药开发工具，小分子核糖核酸，前瞻单一多靶点未来前景】转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)超家族 ， 主要是由一组在调控细胞生长、分化、迁移、死亡和细胞外基质产生方向 ， 具有相关结构和类似功能的生物活性多肽组成 。
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乙肝新药开发工具 ， 小分子核糖核酸 ， 前瞻单一多靶点未来前景
所以 ， 在早期的研究中 ， TGF-β被发现可以调控内皮细胞生长与分化、炎症细胞趋化、成纤维细胞增殖、癌变、细胞外基质合成与降解 。 以往全球曾经进行过一项临床研究 ， 研究人员通过免疫组化检测到肝癌组织中TGF-β1异常升高 。 另外 ， 无论其代表的是原发癌或是转移癌 ， 肝癌组织中的TGF-β1水平同样显示升高 。 并且全球也有许多关于TGF-β1的研究 ， 研究表明其参与到肝炎和肝纤维化的发病过程 。
上述介绍的是 ， 转化生长因子-β ， 它在慢性HBV感染方向也曾经进行过研究 ， 比如曾在一些从轻度、中度及重度慢性HBV患者中 ， 他们的血清TGF-β1水平可随着肝损伤进展而逐渐升高 。 TGF-β1被证明 ， 可以促进细胞外基质的合成与沉积 ， 是诱导肝脏纤维化的关键因素等 。 简单的讲 ， 研究人员发现其在慢性HBV感染诱导的肝脏炎症与纤维化中 ， 起到了关键作用 。
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现有基于TGF-β的研究 ， 主要通过TGF-β分子结构进行 ， 从基因的多态性方向去定义TGF-β和乙肝病毒之间的联系 。 当然 ， 由于全球地域差异 ， 这个方向的研究结果还没有使人们满意 。 目前 ， 全球科研工作者对TGF-β方向的研究 ， 较为一致观点的是 ， 这些基因多态性位点主要位于启动子区和控制区 。 除了转化生长因子β外 ， 人们可能更熟悉的是：microrna (miRNA) ， 也就是小分子核糖核酸 。
miRNA是一种小的单链RNA ， 最终长度是20-23个碱基 。 它通过是由细胞基因的非编码区转录而来 。 比如 ， 曾在1993年间 ， 科研人员首次在秀丽隐杆线虫中检测到miRNA ， 随后在人类、植物以及其他生物中检测到miRNA 。 miRNA是非编码的RNA ， 但是 ， 在mRNA和蛋白翻译水平上是具有调节功能的 。 miRNA的调控 ， 被证明有助于控制细胞生长、分化、凋亡、脂质代谢与激素分泌等生理过程 。
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最近这几年中 ， 全球有许多研究表明 ， 多种人类肿瘤和miRNAs异常表达相关 。 比如 ， miRNA-221在胰腺癌中表达上调 。 miRNA还通过调控靶mRNA和它的翻译 ， 进而参与维持细胞的稳态 。 miRNA表达在癌症发展过程中发生改变 。 全球有研究表明 ， 在肝细胞癌细胞中检测到多种miRNAs的异常表达 。 与此同时 ， 人们更加关心的是 ， miRNA与慢性HBV感染 ， 以及肝硬化和肝细胞癌之间的相关性 。
例如 ， 全球曾有研究表明 ， miRNA-199a-3p和miRNA-210能够有效地降低HBV感染中的乙肝表面抗原（HBsAg）表达 ， 这说明miRNA不但可以调节肿瘤发生 ， 而且还能介导病毒和宿主的相互作用 。 当然 ， 其在肝硬化和肝癌患者中 ， 目前还没有发现miRNA表达的显著异常 ， 这说明miRNA的异常表达已经发生在这个过程的早期阶段 。
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miRNA表达的变化 ， 目前被认为是一个起始因素 ， 其根本的机制还没有明确被科研人员阐明 。 目前 ， 对其主流观点有两种 ， 第一是miRNAs能够通过和靶mRNA非翻译区的3?端互补结合来降解靶mRNA分子；第二是 ， miRNAs抑制靶mRNA的翻译 ， 进而降低靶基因的蛋白水平 。 因为miRNAs属于小分子 ， 缺乏免疫原性 ， 并在mRNA和蛋白翻译水平方向 ， 表现出多种调控功能 ， miRNAs直接降解特定的mRNA 。
以上详细地介绍了这么多关于miRNA ， 小番健康主要表达的是：目前 ， 全球科研人员在miRNAs方向 ， 认为其能够成为靶向HBV RNA的分子工具 ， 进而抑制乙肝病毒生命周期 。 当然 ， 这个方向研发新药面对的主要挑战是 ， 单个的miRNA可以有多个靶点 ， 而靶基因的多特异性可能限制特定miRNA的临床用途 。
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