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二甲双胍|二甲双胍的5大争议问题，一起来看一下！

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导读：近年来 ， 虽有新型降糖药物的强势崛起 ， 但提到二甲双胍 ， 相信大家脑海中仍会马上想到“一线”、“减重”、“安全”、“预防糖尿病” ， 甚至是“抗肿瘤”、“抗衰老”等“神药”标签 。 不过以上内容今天我们不谈 ， 聊一聊二甲双胍临床应用中颇具争议的5点 。
二甲双胍伤肝肾？
对于肝肾功能异常患者 ， 二甲双胍的用法有讲究 。
二甲双胍口服后主要由小肠吸收 ， 几乎不与血浆蛋白结合 ， 在体内不经肝脏代谢 ， 主要以原形经肾随尿液排出 。 二甲双胍本身并无肝肾毒性 ， 肝肾功能正常者 ， 可以使用 。 但“肝肾功能异常”是二甲双胍相关乳酸酸中毒的危险因素 。
肝功能不全者
1.二甲双胍本身无肝脏毒性；
2.有关二甲双胍用于肝脏功能不全者的资料较少 。 一项meta分析显示：二甲双胍能够减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗 ， 调节血脂 ， 减轻肝损害 。 并且在这类特殊人群中使用除了未导致肝功能进一步损害以外 ， 反而还表现出有利的倾向 。
就二甲双胍用于肝功能不全人群中的使用注意 ， 《二甲双胍临床应用专家共识（2018版）》建议：肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力 ， 建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍 ， 血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能 。
肾功能不全者
“仅依据蛋白尿停用二甲双胍”是临床常见误区 ， 而二甲双胍本身并无肾毒性 。
就此问题 ， 有学者专门做过RCT研究：研究人员以血清肌酐和尿白蛋白作为评价肾功能变化的观察目标 ， 将393名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者 ， 随机分为两组 ， 一组继续使用二甲双胍 ， 一组停止使用 ， 观察4年结果如下：“继续使用组”比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异 ， 并且“继续使用组”有降低血清肌酐和尿白蛋白/肌酐的趋势 。
就二甲双胍用于肾功能不全人群中的使用 ， 国内外主要指南均建议根据 eGFR水平调整剂量 ， 并且国外指南更为宽泛：
2018版《二甲双胍临床应用专家共识》：
eGFR≥60ml/（min·1.73m2）：无需调整剂量；
eGFR 45ml-59ml/（min·1.73m2）：减量；
eGFR＜45ml/（min·1.73m2）：禁用；
2020版《ADA糖尿病医学诊疗标准》：
eGFR＞45ml/（min·1.73m2）：无需调整剂量；
eGFR 30～45ml/（min·1.73m2）：需评价风险与收益；
eGFR＜30ml/（min·1.73m2）：禁用 。
禁用于慢性心力衰竭？
二甲双胍的慢性心力衰竭禁忌证早已是过去时 。
【二甲双胍|二甲双胍的5大争议问题，一起来看一下！】并且 ， 与此固有观念形成鲜明对比的是 ， 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》建议 ， 二甲双胍应作为糖尿病合并慢性心衰患者的一线用药（IIa ， C） ， 禁用于有严重肝肾功能不全的患者 。 2020ADA指南也建议 ， 对于患有稳定性充血性心衰的2型糖尿病患者 ， 若eGFR＞30ml/（min·1.73m2） ， 可用二甲双胍 。 但是需要明确的是 ， 对于合并急性和不稳定性心衰的糖尿病患者 ， 二甲双胍是禁止使用的 。
实际上早在2007年 ， 二甲双胍于心衰患者的禁忌证已被美国FDA撤回 。 随后在ADA每年更新的指南中 ， 二甲双胍均推荐用于肾功能正常、稳定的心衰患者 。 欧洲版和中文版二甲双胍说明书中已删除慢性心衰的禁忌证 。
为什么会担心心衰患者的吃“胍”问题？
这是由于 ， 既往认为当机体发生心衰、心梗等诱发组织缺氧状态的疾病时 ， 双胍类药物由于增加乳酸的产生 ， 会使乳酸酸中毒的发生风险增加 ， 因而将其列为心衰患者的绝对禁忌药物 。 加之 ， 由于双胍类药物的同门——苯乙双胍 ， 在临床应用中发生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市场 ， 对其后续药物上市审批也带来了影响 。
然而需要注意的是 ， 二甲双胍与苯乙双胍虽然都含“双胍”二字 ， 但区别还是很大的 。
苯乙双胍作为一种较老的双胍类药物 ， 可抑制电子传递链、损害氧化磷酸化 ， 进而抑制乳酸的氧化 。 同时 ， 苯乙双胍在抑制乳酸糖异生的同时 ， 还促进骨骼肌乳酸释放入血 ， 增加血浆乳酸水平 ， 因而使乳酸的产生和氧化不平衡 ， 直接导致乳酸酸中毒风险增加 。
而二甲双胍并不抑制电子传递链 ， 故而在抑制乳酸糖异生的同时 ， 可促进乳酸氧化代谢 ， 且不影响骨骼肌乳酸释放入血 ， 保持乳酸总体水平的平衡 ， 因而 ， 极少引起血乳酸浓度的升高 ， 并不会直接导致乳酸酸中毒 。
造影停双胍 ， 双胍不造影？
让肾功能来说话 。
碘造影剂是一种高渗性物质 ， 大量的造影剂经肾小球滤过后沉积在肾小管 ， 就会引起肾小管缺血、坏死和急性肾功能衰竭 ， 我们称之为造影剂肾病 。 有学者认为 ， 造影剂的肾毒性甚至超过庆大霉素等传统肾毒性药物 。
二甲双胍本身肾脏没有损害作用 ， 但其经过肾脏排泄 ， 肾功能下降后 ， 由于排泄障碍容易诱发乳酸酸中毒 。 尽管二甲双胍导致乳酸酸中毒的几率并不高 ， 但一旦发生 ， 病情较重 。 二甲双胍遇到造影剂 ， 主要是担心造影剂加重二甲双胍在体内的蓄积和增加乳酸酸中毒的风险 。
《二甲双胍临床应用专家共识（2018版）》推荐患者造影或全身麻醉术前停用二甲双胍及恢复服用时间：
对于eGFR＞60 ml/（min·1.73m2）的患者 ， 检查时停用二甲双胍即可 ， 不用提前停药；
对于eGFR45-60 ml/（min·1.73m2）的患者 ， 在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍；
对所有的患者在检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化（血肌酐升高≥30%的基础值）的情况下可以恢复服用 。
引起乳酸性酸中毒？
最担心却最无直接相关性 。
双胍类药物有苯乙双胍和二甲双胍 ， 前者因为乳酸性酸中毒已停用 。 二甲双胍的分子作用机制尚未完全阐明 ， 有研究表明二甲双胍可以从分子水平上促进乳酸生成 ， 抑制乳酸转化 ， 因此理论上二甲双胍也可能导致乳酸酸中毒 。
因为二甲双胍相关性乳酸酸中毒死亡率相当高 ， 可高达30%-50% ， 基于职业习惯的严谨 ， 乳酸性酸中毒一直是医师处方二甲双胍时慎重考虑的问题 。 这并不是没有道理 ， 但是死亡率高并不代表发生率高 ， 二甲双胍相关性乳酸中毒也不等同于二甲双胍致乳酸酸中毒 。
事实上 ， 目前为止 ， 没有确切的证据支持二甲双胍与乳酸酸中毒存在相关性 。
COSMIC研究表明：二甲双胍引起乳酸酸中毒的发生率和其他降糖治疗相比 ， 并无显著差异 。 荟萃分析表明 ， 二甲双胍用于肾功能正常患者不增加乳酸酸中毒风险 ， 发生乳酸酸中毒的概率不高于其他降糖药物 。
LimVC等分析一组亚洲2型糖尿病患者二甲双胍使用情况：结果提示未发现二甲双胍日用量、血乳酸水平以及肾小球滤过率存在相关性 。
总之 ， 根据目前的研究 ， 二甲双胍药物本身与乳酸酸中毒确实没有多大的关系 。
这一结论与专家共识（《二甲双胍临床应用专家共识（2018版）》）相一致：目前无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关 。 同时专家共识还指出：在掌握好禁忌证的前提下 ， 长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险 。
不过 ， 事实上临床确有二甲双胍相关乳酸酸中毒的报道 ， 甚至 FDA统计出其乳酸酸中毒的发生率约为5/100000 ， 这又该如何解释？
实际上 ， 无论是FDA抑或其他报道 ， 所有二甲双胍相关性乳酸酸中毒的患者都存在至少一个诱发危险因素：肾损伤、充血性心力衰竭或其他诱发低氧血症或急性肾衰竭的情况 ， 比如酗酒、败血症、急性肝功能失代偿、心梗或休克 。 因此大多数学者认为在高危因素存在情况下 ， 二甲双胍可引起乳酸酸中毒 。
综上可以得出以下结论：
1.二甲双胍药物不会导致乳酸酸中毒 ， 肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险；
2.二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率极低；
3.二甲双胍相关性乳酸酸中毒情况确实存在 ， 一般认为如患者存在高危因素 ， 二甲双胍可引起乳酸酸中毒 ， 但仍需要进一步的证实 。
妊娠糖尿病能否使用二甲双胍？
出于安全性考虑不作为一线用药 。
二甲双胍常规作为T2DM的一线用药 ， 但其在妊娠期的作用仍有争议 。 理论上来讲 ， 其潜在益处包括降低血糖水平、胰岛素抵抗、胰岛素需求、减少母亲体重增加；二甲双胍可穿过胎盘 ， 还可能降低胎儿的葡萄糖和胰岛素抵抗 ， 降低大于胎龄儿数量 ， 以及其他胎儿疾病（如新生儿低血糖和呼吸窘迫综合征）风险的降低 。
不过 ， 由于胎儿体内二甲双胍的浓度与母亲相似甚至更高 ， 因此不排除存在潜在的安全隐患 。 并且 ， 可用于临床指导将二甲双胍作为胰岛素的辅助治疗方案的证据着实不多 。
2020年10月 ， 备受瞩目的MiTy研究结果公布：在T2DM合并妊娠人群中 ， 对于母体和新生儿的影响 ， 与“胰岛素+安慰剂组”相比 ， “胰岛素+二甲双胍“组总体安全性良好 ， 但“小于胎龄儿”比例明显增加 ， 背后原因尚未探明 ， 并且对孩子的长期影响还需进一步评估 。
由于安全性仍存在疑问 ， 二甲双胍并不推荐作为一线用药 ， 这一点国内外主要指南的推荐意见基本一致：
2017版《中国2型糖尿病防治指南》：如孕期有特殊原因需要继续服用二甲双胍的患者 ， 应在充分告知孕期使用二甲双胍利弊前提下 ， 在胰岛素基础上加用二甲双胍 。
2018版《二甲双胍临床应用专家共识》：妊娠糖尿病（GDM）患者应优先选择胰岛素 ， 在胰岛素不能使用的情况下可以考虑使用二甲双胍 ， 但由于其能够通过胎盘 ， 对胎儿的发育和出生后的长期影响尚需评估 。
2018版《ACOG妊娠期糖尿病临床指南》：胰岛素是GDM患者的一线治疗药物 ， 二甲双胍是可以选择的二线药物 ， 当孕妇拒绝胰岛素治疗 ， 或产科大夫认为患者不能安全使用胰岛素治疗时 ， 可选用二甲双胍 。 哺乳期妇女应慎用 ， 必须使用时 ， 应停止哺乳 。
2020版《ADA糖尿病医学诊疗标准》给出了相似的建议：胰岛素是治疗GDM的首选药物 ， 二甲双胍和格列本脲不应用作一线药物 ， 因为它们都通过胎盘到达胎儿 ， 并且由于胎盘功能不全可导致生长受限或酸中毒 ， 二甲双胍不可用于高血压、先兆子痫或有宫内生长受限风险的女性 。 二甲双胍用于治疗多囊卵巢综合征和诱导排卵时 ， 应在妊娠早期终止 。
本文小结
二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线用药 ， 安全性良好 ， 本身并无肝肾毒性 ， 乳酸酸中毒事件多与患者伴有高危风险因素有关 ， 临床应注意识别 。 由于安全性尚存疑问 ， 在妊娠糖尿病患者中不推荐一线使用 。
参考文献：
[1] 二甲双胍临床应用专家共识（2018版）[J].中国糖尿病杂志.2019 ， 3（27） ， 161-173.
[2] Cryer DR ， Nicholas SP ， Henry DH ， et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus coventionalap proach the COSMIC approach study. Diabetes Care.2005 ， 28:539-543.
[3] Lim VC ， Sum CF ， Chan ES ， et al. Lactate levels in Asian patients with type2 diabetes mellitus on metformin and its association with dose of metformin and renal function.IntJClin Pract.2007,61(11):1829 -1833.
[4] 马丁代尔药物大典.


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