癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办?别急,科学家有方法!
目前许多的肿瘤都有其各自的靶向药物 , 何谓靶向药物?相比如副作用超大的普通化疗药物 , 靶向药物具有更强的选择性 , 这么理解吧:普通药物就像是手榴弹 , 而靶向药物更像是精准制导的导弹 。 威力以及精准不言而喻了吧 。 但是吃靶向药之后患者会面临耐药的尴尬境地 , 吃的好好的怎么就不管用了呢?真的出现这个问题时科学家又是怎么处理的呢?文章我写在了药学速览公众号上面了 , 更多的一些医药科普 , 科研动态可关注该公众号 。
▉ 写在前面
分子靶向治疗 , 是在细胞分子水平上 , 针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子 , 也可以是一个基因片段) , 来设计相应的治疗药物 , 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用 , 使肿瘤细胞特异性死亡 , 相比较传统的化疗药物 , 靶向药物不会波及正常组织细胞 , 所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹” 。 自第一个靶向药格列卫(伊马替尼)取得巨大成功以来 , 靶向癌症靶点的药物已经琳琅满目,一些癌症的治疗取得了巨大成效 , 给患者带来了福音以及希望 。
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但是道高一尺 , 魔高一丈 。 狡猾的癌细胞岂能是任人刀俎的鱼肉 。 产生耐药性是它们抗争的最直接的表现 。 比如非小细胞肺癌的治疗 , 由于癌细胞的靶点产生耐药突变 , 不得不使靶向药物升级换代 , 目前为止已经经历了三代药物的更迭(下图) , 不幸的是 , 第三代针对T790M突变药物奥希替尼也产生了突变 , 目前面临没有新的靶向药物更换的尴尬局面 。 再比如费城染色体易位的慢性骨髓性白血病 , 在经历第一代靶向神药格列卫突变后 , 第二代 , 第三代的药物应用而生 , 比如尼洛替尼 , 氟马替尼等 。
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其实除了靶点突变的耐药机制以外 , 癌细胞进化出了各种神奇的耐药机制 。 比如表达排出药物的泵系统 , 俗称吃了吐 。 还有会进化出减毒的机制 , 让毒性的药物变成无毒的药物 , 以及改变了自身的繁殖方式等等都会产生对当前药物的抵抗性 。 最近一篇Science文章指出肿瘤在进行化疗时会累积DNA损伤 , 并会增加基因突变的概率 , 最终少部分肿瘤细胞会被筛选出来从而进化出各种耐药性 。
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当癌症靶向药物遭遇耐药后 , 科学家也并不是束手无策 , 病人也更不会束手就擒 , 针对耐药性本篇文章总结了常见五种针对耐药性的策略(下图) 。 下面将一一进行解读 。
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▉ 设计具有 独特结合模式 的抑制剂(1)
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ALK阳性的肺癌患者治疗要首选靶向药 , 也就是ALK激酶抑制剂 。 2011年 , 克唑替尼(Crizotinib)成为第一个ALK抑制剂 , 获得FDA批准用于ALK阳性的NSCLC的一线治疗 , 也问世中国临床多年 。 虽然有效 , 但许多患者在治疗约1年后通常会发生耐药(L1196M) 。 针对该突变 , 研发出第二代的药物 , 2017年FDA批准了能够替代克唑替尼的ALK抑制剂-色瑞替尼(ceritinib) 。 但后续由于检测到ALK基因继发突变(C1156Y) , 该突变提示对第二代靶向药ceritinib不敏感 , 但却是第三代靶向药lorlatinib的有效靶点 。 Lorlatinib治疗持续8个月有效后 , 癌症复发 , 基因检测发现 , 不仅有ALK C1156Y突变 , 还出现了新的ALK L1198F突变 。 但是有意思的是 , L1198F突变会介导产生lorlatinib耐药 , 但却可以增强第一代ALK靶向药crizotinib的作用 , 这种增效作用足以胜过原有的C1156Y突变相关耐药 。 所以 , 患者又从第三代lorlatinib及时换回到第一代crizotinib治疗 , 收获了较好的效果 。
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