|人类小胶质细胞中TREM2参与阿尔兹海默症调控新机制
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一、前言
小胶质细胞和神经炎症与晚发性阿尔茨海默病（AD）在遗传和神经病理方面存在极强的关联 。 作为脑中的初级免疫细胞 ， 小胶质细胞执行了巨噬细胞的功能 ， 比如吞噬死细胞碎片和蛋白聚积物、参与细胞因子信号和进行免疫监视等 。 此外 ， 小胶质细胞也表现出重要的神经保护功能 ， 如为神经元提供营养支持、促进少突胶质细胞的活化和调节突触可塑性 。 近期一些免疫相关基因附近的AD风险位点的发现 ， 加上诱导多能干细胞（iPSC）技术和嵌合体小鼠模型的发展 ， 使研究人小胶质细胞对AD风险的影响和参与的具体机制成为可能 。
在这些小胶质细胞相关的AD风险位点中 ， 髓样细胞表达触发受体2（TREM2）基因上的变异对疾病风险影响最大 ， 与单个APOE ε4等位基因产生的风险相似 。 在中枢神经系统 ， TREM2主要在小胶质细胞中表达 ， 在小胶质细胞相关的神经退行性疾病中发挥着重要作用 。 TREM2作为免疫球蛋白超家族中的一种 ， 是细胞膜上的小胶质细胞的关键感受器 ， 介导对磷脂、APOE和其他刺激的反应 。 TREM2通过激活其配体 ， 也就是酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP/DAP12）向胞内传递信号 ， 这个蛋白可以激活下游信号级联通路包括SYK、ERK、PLCG2和NFAT 。
尽管TREM2基因的完全丧失功能（loss-of-function ， LoF）变异与Nasu-Hakola病和额颞叶痴呆有很强的关联 ， 但与AD相关的TREM2变异 ， 如R47H和R62H ， 发生在配体结合域并被认为引起了TREM2功能的部分丧失 。 在小鼠模型中 ， TREM2在正常功能已经有了较多的研究 ， 例如 ， 敲除TREM2的鼠源性小胶质细胞中表现出减少的β淀粉样蛋白（Aβ）聚积 ， 但具体机制尚未明确；此外 ， TREM2被发现能够影响小胶质细胞的存活 ， 然而这种功能在AD患者中的具体作用仍不清楚 。
为了进一步探究这些表型和它们对人类疾病的影响 ， 来自加利福尼亚大学尔湾分校的Mathew Blurton-Jones教授团队对人类小胶质细胞中TREM2的功能进行了研究 ， 并于2020年10月23日在Nature Communications杂志发表了该研究成果 ， 题目为“Geneexpression and functional deficits underlie TREM2-knockout microglia responsesin human models of Alzheimer's disease” 。
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图自https://cnlm.uci.edu/blurton-jones/
二、主要结果
TREM2缺失的人小胶质细胞中 ， APOE和APOC1的表达也相应下降 。 TREM2缺失的人小胶质细胞中差异表达的基因富集在“钙信号通路调控”、“ERK1和ERK2级联反应”和“细胞迁移” 。 然而 ， 激活TREM2通路后 ， TREM2缺失的小胶质细胞中下调的基因显著上调 ， 差异表达基因富集的通路也转变为了“白细胞趋化性的正性调控”、“对肿瘤坏死因子的细胞反应”和“ERK1和ERK2级联反应的正性调控”等 。 （图1）
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图1. TREM2缺失和刺激对人小胶质细胞转录组学的影响
TREM2缺失的小胶质细胞中检测不到对APOE的囊泡吞噬 ， 说明TREM2是吞噬APOE所必需 。 （图2）此外 ， TREM2对介导吞噬Aβ纤维体和人突触小体也至关重要 。
【|人类小胶质细胞中TREM2参与阿尔兹海默症调控新机制】
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图2. TREM2缺失的小胶质细胞没有APOE吞噬
TREM2缺失可以减少淀粉样蛋白斑块周围的聚积物 ， 并阻止其他物质向产生Aβ的细胞的迁移 。 （图3）
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