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病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！

IgA肾病诊疗现状
IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎类型 ， 约占肾穿刺活检诊断的肾小球疾病的40%[1] 。 我国是IgA肾病的高发国家 。 约80%的IgA肾病患者在20-30岁青壮年时发病 ， 病情多呈慢性进展 ， 临床很难治愈；约1/3的患者在发病10年后进展到终末期肾病--尿毒症[28] ， 最终只能依赖透析或肾移植维持生命 ， 给社会和患者家庭带来沉重的经济负担[2-3]
IgA肾病自1968年首次报道以来 ， 至今已有50余年 ， 因其发病机制尚未得到明确阐明 ， 故目前对于IgA肾病的治疗 ， 还是主要以控制血压和使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为基础的支持治疗为主 ， 但是疗效相对有限；糖皮质激素治疗虽有显著疗效 ， 但有超过10%以上的患者会发生严重不良反应 ， 国际上对于激素使用依然存在争议 ， 制约了其在临床中的应用 。 因此 ， 到目前为止 ， 对于IgA肾病尚无特异有效的治疗手段 ， 尤其缺乏靶向上游病因的治疗手段 。
IgA肾病患者免疫病理上以IgA1为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区和/或毛细血管壁沉积为主要特征 ， 其典型的临床特点为黏膜感染 ， 尤其是上呼吸道和胃肠道感染后发作的肉眼血尿 。 越来越多的证据显示黏膜免疫参与IgA肾病发病 ， 认为由黏膜免疫异常反应导致过多的致病性IgA1的产生 ， 是导致该病发病的重要关键因素 。 因此 ， 干预黏膜免疫成为IgA肾病治疗的新靶标[4-5]IgA肾病黏膜免疫异常机制
IgA分子为参与IgA肾病发病的核心分子 。 众多的国内外研究已经确认 ， IgA肾病患者外周血中糖基化异常IgA1水平明显高于正常人[6-9] ， 参与肾脏病理损伤[10] ， 是影响IgA肾病患者远期预后的独立危险因素[11] 。 除外周血外 ， 在IgA肾病患者的肾脏洗脱液、尿液和扁桃体组织同样发现了糖基化异常IgA1分子 ， 并且肾脏洗脱液中IgA1分子糖基化缺失程度明显高于外周血[12-14]基于外周血中糖基化异常的IgA1和抗糖抗体的发现 ， 学者们提出引起IgA肾病发病的多重打击学说：机体产生糖基化异常IgA1（第一重打击）和抗糖抗体（第二重打击） ， 两者形成免疫复合物在肾小球系膜区沉积（第三重打击） ， 通过激活补体造成肾脏损伤（第四重打击）[15] 。 然而 ， 目前有关糖基化异常IgA1分子的来源和调控机制尚不清楚 。 人类IgA分子分为IgA1和IgA2两个亚类 。 与IgA2不同 ， IgA1分子重链恒定区1和恒定区2之间存在由19个氨基酸构成的铰链区 。 铰链区是由脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸串联重复构成的序列 ， 每段铰链区包含6个潜在的O-糖基化修饰位点[16-18] 。 铰链区糖基化修饰对于保护IgA1分子铰链区免受细菌蛋白酶裂解、维持IgA1分子刚性结构、避免IgA1分子自身聚合和免疫复合物形成等均具有重要作用 。人体中 ， IgA1和IgA2均存在于外周血和外分泌液中 ， 但是其分布特征有很大的区别 。 外周血中 ， IgA主要由骨髓产生 ， 约87%为单体 ， 80%-90%为IgA1 。 外分泌液中 ， IgA约40%为IgA1 ， 60%为IgA2 ， 并且多为二聚体或多聚体、存在O糖基化异常（称为黏膜型IgA1） 。
黏膜型IgA1主要由回肠部位派尔集合淋巴结产生 。 派尔集合淋巴结是成熟的肠道淋巴组织 ， 包含了树突状细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞等 ， 在肠道微生物抗原递呈、抗体类别转化、IgA分子产生调控中起了重要作用 。
其表面特化的M细胞为多种抗原微粒提供入口 ， 在M细胞中的抗原被提取、加工、呈递 ， 进而激活派尔集合淋巴结中的T细胞 。 B细胞通过T细胞依赖或非T细胞依赖途径发生活化、分化和IgA类别转化 。 产生的IgA+成浆细胞通过输出淋巴液到达肠系淋巴结 ， 在进入胸导管之后进入血液循环 ， 通过细胞表面黏膜归巢受体α4β7、CCR9、CCR10归巢到肠道固有层发挥效应 。
在B细胞分化和分泌抗体过程中 ， 增殖诱导配体（Aproliferation-inducingligand,APRIAL）和B细胞活化因子（Bcellactivatingfactor,BAFF）通过与BCMA结合参与B细胞和浆细胞的存活 ， 通过与TACI互作参与IgA的类别和亚型转化 。 目前机制研究认为黏膜来源分泌IgA1浆细胞从黏膜派尔集合淋巴结异位到系统循环[4] ， 是造成IgA肾病患者血清中糖基化异常IgA1升高的主要原因[19-20]到目前为止多数药物干预研究中鲜有证据显示可以显著降低致病性IgA1的产生 ， 包括激素或细胞毒药物（如环磷酰胺）、针对B细胞的利妥昔单抗等药物治疗过程中均未发现能够降低循环中的糖基化异常IgA1水平 。 因此 ， 抑制黏膜免疫有望抑制IgA以及IgA复合物的产生 ， 进而治疗IgA肾病（图1）[21] 。病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！
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图1TRF-布地奈德靶向黏膜治疗IgA肾病的机制假说
注：CD20单克隆抗体虽然能够有效根除外周血B淋巴细胞 ， 但是未能降低循环糖基化异常IgA1水平 。 布地奈德靶向释放制剂（TRF-布地奈德）通过靶向黏膜有望抑制黏膜型IgA1的产生 ， 进而从上游阶段治疗IgA肾病[21]TRF-布地奈德 ， 靶向黏膜治疗IgA肾病
TRF-布地奈德可在派尔集合淋巴结富集的回肠末端靶向释放药物[22-23] 。 其通过对局部肠道黏膜免疫功能的调节 ， 有望干预IgA分子及IgA复合物的产生 ， 进而在IgA肾病治疗中发挥作用[21,24] 。 此外 ， 由于TRF-布地奈德经肝脏代谢后仅有约10%的药物进入全身循环 ， 与系统应用激素相比 ， 副作用相对较小 。 在已经完成的2b期临床多中心随机双盲临床试验-NEFIGAN研究显示 ， TRF-布地奈德显著降低了IgA肾病患者尿蛋白水平 ， 并在一年的治疗观察期中肾功能稳定[25]（图2） 。 同时 ， 该2b期研究结果显示经过TRF-布地奈德治疗的患者 ， 其循环中半乳糖缺陷IgA1水平显著下降 ， 表明其可通过抑制黏膜 ， 对于致病性IgA1的产生发挥了上游靶向阻断的效应 。病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！
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图2：TRF-布地奈德靶向黏膜治疗IgA肾病的
2b期临床试验结果[25]注：TRF-布地奈德在派尔集合淋巴结富集的回肠末端靶向释放药物
面对系统应用糖皮质激素和免疫抑制剂在IgA肾病中疗效存在争议和较大副作用的治疗困境（TESTING研究[26]和STOP-IgAN研究[27]） ， TRF-布地奈德的靶向黏膜治疗 ， 为IgA肾病患者带来了新的曙光 。 目前正在开展的3期随机、双盲、安慰剂对照全球多中心临床研究（NefIgArd）* ， 将进一步为评估TRF-布地奈德在具有进展为终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者中的疗效和安全性提供证据[28] 。*NefIgArd研究目前在中国正处于受试者招募阶段 ， 详情请见CDE官网 。
内容审核：木子
题图来源：站酷海洛
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【病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！】28.CalliditasTherapeuticsAB.EfficacyandsafetyofNefeconinpatientswithprimaryIgA(immunoglobulinA)nephropathy(Nefigard).2019.Availableat:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03643965.


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