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干扰素|是什么导致新冠患者发展成重症？这种干扰素缺失可能是原因之一

干扰素|是什么导致新冠患者发展成重症？这种干扰素缺失可能是原因之一
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图源：pixabay
撰文丨戴 威
责编丨陈晓雪
截至2020年10月18日 ， 根据约翰·霍普金斯大学医学院的追踪统计 ， 全球新冠感染者超过3973万人 [1] 。 大多数患者将出现发热、干咳或者疲乏等并不致命的症状 。 英国一项研究甚至指出 ， 新冠核酸阳性者中有76%是连咳嗽、发热、味觉丧失等症状都没有无症状感染者 [2] 。 然而 ， 即便如此 ， 如今有111万人因新冠病毒不幸离世 ， 约占已知感染者的2.8% [1] 。
是什么原因造成了症状差异？哪些人的病情更易发生恶化？以往的流行病学研究发现 ， 高龄、男性、基础疾病这三大因素或增加重症风险 [3] 。 不过 ， 即使是这几类人群内部 ， 症状也有轻重之分 。 显然 ， 有更多因素影响了新冠病情的发展 。
2020年9月24日 ， 《科学》（Science）发表的两项研究指出 ， I型干扰素缺失或可解释13%的新冠重症 [4,5] 。 这两项研究由同一个国际团队完成 ， 分别从异常的自身抗体、遗传缺陷这两个角度讨论了I型干扰素缺失的影响 。
干扰素是一类在病毒感染早期能唤起免疫响应的蛋白质 ， 因其“干扰”病毒复制的能力而得名 。 对于已被病毒入侵的细胞 ， 干扰素往往无济于事 ， 因此它常作为疾病早期阶段抑制病情进展的一种疗法 。
根据分泌来源、功能、结构等不同 ， 干扰素又能分成许多型 ， 大类有三个：I型、II型、III型 。 其中 ， I型干扰素种类最多 ， 全身细胞皆可分泌 ， 临床上能用来治疗病毒性肝炎和多种硬化症等疾病 。 本次两篇研究讨论的都是I型干扰素 。
I型干扰素走在身体对抗病毒入侵的前线 。 此前 ， 有少量研究指出新冠重症或源于病毒让干扰素失效 [6] 。 至于为什么 “失效” ， 还缺乏更多解释 。
本次《科学》刊发的两项研究 ， 临床样本来自世界各地 ， 观察了重症患者与轻症患者或无症状感染者有何不同 。 研究发现 ， 10.2%的重症患者体内有攻击干扰素的异常抗体；3.5%的重症患者存在让I型干扰素无法正常发挥功能的基因变异 ， 而两项研究中轻症或无症状人群里皆未发现异常 。 也就是说 ， 干扰素缺失或许可以解释13.7%的新冠重症 。
1、异常抗体 “自家人打自家人”
干扰素是个好东西 ， 但我们的免疫系统中出现的自身抗体（autoantibody） ， 会让身体 “残杀” 干扰素 。
抗体是免疫系统的武器 ， 通常它们的对手是入侵身体的特定细菌、病毒等抗原 。 不过 ， 有些抗体会针对自身的组织、细胞等开火—— 它们称为“自身抗体” ， 如果数量太多就会损伤机体 。 不幸的是 ， 我们的人体内 ， 也存在攻击I型干扰素的自身抗体 。
在这两篇《科学》论文中 ， 其中的一篇 [4] ， 我们姑且称之为论文A ， 涉及到987名新冠重症患者 ， 663名轻症患者或无症状感染者 。 研究发现 ， 10.2%（101）的重症患者体内有攻击I型干扰素的自身抗体 。 而轻症或无症状组中无一人出现这种自身抗体 。
研究中 ， 所有重症患者的血样取自急症期 。 在体内存在自身抗体的重症患者中 ， I型干扰素水平极低甚至测不出来 。 实验室研究发现 ， 在这些重症患者的血浆之中 ， 本能分泌干扰素的细胞失去了抵挡新冠病毒的能力——这些异常的抗体让I型干扰素失效了 [7] 。
论文A还检查了1227个新冠疫情前采集的健康人样本 ， 其中发现4例（0.33%）有自身抗体 。
自身抗体存在率10.2%与0 ， 是重症人群和其他感染者的显著区别 。 显然 ， 自身抗体与新冠病情发展是相关的 ， 那么 ， 是病重导致人体内自身抗体大增 ， 还是有自身抗体的人容易病重呢？
研究人员认为 ， 是先有抗体后有病情 ， 这里有很强的因果性（a strong case for causality） 。 原因有两个 ， 首先 ， 自身抗体在新冠疫情前已经存在于人群了（0.33%） ， 并不是新冠带来的新东西 。 第二 ， 如果这种自身抗体是感染后出现的免疫响应产物 ， 那么不太可能在短时间内分泌到如此高的水平[7] 。
值得注意的是 ， 101名携带自身抗体的重症患者中男性占95人（94%） 。 而通常 ， 患有自身免疫疾病的人更多为女性 。 研究作者之一、洛克菲勒大学传染病遗传学家让-劳伦·卡萨诺瓦（Jean-Laurent Casanova）推测 ， 这种自身抗体之所以在女性中少见 ， 可能因其来自X染色体相关的隐性性状 。
由于女性有两条X染色体 ， 想要表达隐性性状 ， 必须有两个携带隐性基因的染色体碰到一起 。 如果一个是隐性 ， 另一个是显性 ， 那么这个糟糕的性状就不会表达 。 而男性只有一条X染色体 ， 是隐性基因就表达隐性性状 ， 没有被另一条携带显性基因的染色体“搭救”的机会 。
“女性有两条X染色体 ， 是被保护的 。 而男性只有一条 ， 因此不被保护 。 ” 卡萨诺瓦解释道 。 一个支持这个猜想的证据是 ， 一位携带自身抗体的新冠重症女性正好患有罕见病症—— 单个X染色体沉默 。 [7]
2、遗传缺陷致I型干扰素失效
除了攻击自己的异常抗体 ， 遗传缺陷也会影响I型干扰素的功能 。 此前 ， 已知一些基因位点的功能缺失会影响I型干扰素的产生和信号传递 ， 最终造成流感肺炎易感 。 那么 ， 这些基因位置的变异也会加重新冠肺炎重症风险吗？
另一篇研究 ， 不妨称之为论文B ， 顺着这个思路找目标—— 从那些能导致重症流感肺炎的I型干扰素缺陷相关的基因变异下手 [5] 。
要检查的基因位置有13个 ， 它们与 TLR3-和IRF7-依赖性I型干扰素先天缺陷相关 。 其中3个位置在重症流感肺炎患者体内出现变异；另外10处的变异出现在其他病毒性疾病患者身上 ， 但与导致流感易感性的3处核心基因直接相关联 。
研究者想看看新冠重症患者中 ， 这些基因位点是否也有变异 。 如有 ， 那么他们的I型干扰素也是不能正常发挥功能的 。
论文B涉及659名新冠重症患者的样本 。 同时有534名轻症或无症状新冠感染者作为对照组 。
最终 ， 研究者在23名重症患者（3.5%）身上找到先天性变异 ， 涉及8个位置 。 他们来自亚洲、欧洲、拉美、中东在内的世界各地 ， 年龄在17至77之间 ， 有男有女 。 在能获得的这些患者的血样中 ， I型干扰素水平低到趋近于无 。
与之相对 ， 534人轻症或无症状患者的对照组里13个基因位置无一异常 。 研究者指出 ， 与I型干扰素相关的先天免疫缺陷可能导致严重的新冠肺炎 。
3、重症原因冰山一角 ， 患者或需特殊治疗
哈德逊医学研究中心的干扰素专家保罗·赫佐格（Paul Hertzog）认为 ， 在揭示新冠病情发展的原因上 ， 这两项研究“可能只是冰山的一角”[7] 。 许多干扰素相关或不相关的变异 ， 也许都在病情中扮演了某种角色 。
研究团队在论文B中指出 ， 导致新冠重症的可能还有其他与I型干扰素相关的基因 。
这两项研究有很强的实践指导意义 。 对于新冠治疗 ， 研究者指出 ， 如果使用血浆疗法 ， 携带干扰素自身抗体的新冠感染者康复后不能作为血浆捐献人[4] 。
而对于I型干扰素缺失的人群 ， 可能需要特别的干预治疗 ， 例如用血浆除去法 “洗” 掉自身抗体等 [4] 。
未雨绸缪也是一种方案 。 “可以快速开发一种常见的抗体检测 ， 能几小时内出检测结果 。 那些具有高风险发展成新冠重症的人可以优先打疫苗或者避免暴露 。 ” 加州大学圣迭戈分校的免疫学家伊琳娜·苏尼卡（Elina Zuniga）如是建议 [7] 。 按照本次研究的数据 ， 每300人中就有一人携带针对I型干扰素的自身抗体（0.33%） 。
此次疫情中 ， 干扰素治疗已在数十个临床试验中进行 ， 不过 ， 对于携带针对I型干扰素自身抗体或者I型干扰素有先天功能缺陷的患者 ， 合成干扰素可能效果不大 [7] 。 研究团队指出 ， 携带自身抗体的患者也许可以在治疗早期尝试注射或吸入I型干扰素中的β型（INF-β） ， 因为这些患者体内的自身抗体很少针对β型 ， 而I型干扰素的α型（INF-α）就不太可能有用了 [4] 。
目前 ， 唯一一种被证明对新冠重症有效的药物是地塞米松 。 这种糖皮质类激素具有抗炎症和免疫抑制作用 ， 能降低新冠重症患者的死亡率 [8] 。
10月5日《柳叶刀》一篇研究评述认为 ， 包括β干扰素、单克隆抗体、抗病毒药物在内的这些抑制病毒复制的疗法 ， 在病情早期或轻症患者身上是有用的 。 但对于重症患者光抗病毒不够 ， 抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗或许是医治新冠重症的方向 [9] 。
参考资料
[1] COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. https://coronavirus.jhu.edu/map.html
[2] Three Quarters of People with SARS-CoV-2 Infection are Asymptomatic: Analysis of English Household Survey Datahttps://www.dovepress.com/three-quarters-of-people-with-sars-cov-2-infection-are-asymptomatic-an-peer-reviewed-article-CLEP
[3] D. M. Morens, A. S. Fauci, Emerging pandemic diseases: How we got to COVID-19. Cell, 182, (2020):1077–1092.
[4] Bastard et al.,”Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.” Science, (2020): eabd4585
[5] Zhang et al., “Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.” Science, (2020): eabd4570
[6] Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? https://science.sciencemag.org/content/369/6500/125.full
[7]Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients. https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients
[8]The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med 2020; published online July 17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.
【干扰素|是什么导致新冠患者发展成重症？这种干扰素缺失可能是原因之一】[9] 呼吸界. 曹彬、Frederick G Hayden教授在《柳叶刀》发表述评：抗病毒单药不足以治疗COVID-19住院患者. https://mp.weixin.qq.com/s/86Wlg2TpdkMdoZHZ2X5JZw


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