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科学|来自死亡个体的样本 帮我们读懂疾病背后的基因密码



科学|来自死亡个体的样本 帮我们读懂疾病背后的基因密码
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视觉中国供图人与人的基因序列中99.9%以上是相同的 ， 仅有不到0.1%差异 ， 可是为什么我们却如此不同？
人们经常把人类基因组序列（30亿对碱基）比喻成一部60亿字的天书 ， 人类基因组计划的测序 ， 只是把天书变成“明文” ， 人类却仍旧看不懂这些文字所表达的意思 。
一个名叫“基因型-组织表达”（以下简称GTEx）的大型研究项目试图寻找答案——即找到序列与实际性状（疾病）的关系 ， 确定不同基因究竟如何影响表达 。 GTEx计划是现有规模最大的人类器官转录组研究计划 。 这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助 ， 包括麻省理工学院、哈佛大学、芝加哥大学等美国多个知名研究机构的研究人员参与研究 ， 通过对不同性别的死者不同组织、不同器官的基因组、转录组、蛋白质组进行分析 ， 试图把基因组测序的结果“直译”出来 。
经过10年研究 ， GTEx计划9月上旬公布最新分析成果 ， 数据以系列论文的形式在《科学》《细胞》等杂志上发表 。 值得一提的是 ， GTEx数据被广泛用作设计新方法和工具的参考数据集 ， 由此衍生出大量便于更深入研究的统计学方法 。
【科学|来自死亡个体的样本 帮我们读懂疾病背后的基因密码】为生活中的“小烦恼”寻找关联基因
这里有每个人的小忧虑 ， 欢迎“对号入座”——
如果你还没到成为中年油腻男的年纪 ， 或许正在担心：为什么我的发际线在不断升高；
如果你是位压力山大的职场女性 ， 或许正在担心：去年体检的乳腺结节不知道怎么样了 ， 据说乳腺癌患病率很高；
如果你是名新手宝妈 ， 或许正在担心：我家娃超重了！除了母乳什么也没吃 ， 为什么胖得连脖子都看不到了；
……
在GTEx计划公布的研究结果中 ， 这些问题都在基因组、转录组和蛋白质组的分析中找到了答案 。
这些答案来自海量数据的测序、汇总、分析……依托了大量的创新分析方法 。 研究者将所有的研究数据汇总形成GTEx数据集 ， 目前已经更新至第八版 ， 其中包括来自838个供体、52个组织、两个细胞系的17382份样品的数据 。
研究者们对这些样品进行全基因组序列的测序分析 ， 转录组表达量的分析 ， 以及相互之间作用关联的分析 ， 以鉴定出哪些基因与哪些性状有密切关联 。
这次研究首次发现 ， 一个被命名为C9orf66的基因 ， 与脱发有关 ， 这个基因在男性中的表达量远高于女性；CCDC88C基因在女性中表达水平较高 ， 它是一种与乳腺癌发病有关的基因；而新手宝妈最关心的婴儿体重 ， 可能与婴儿本身无关 ， 却是和宝妈体内的HKDC1基因密切相关 ， 该基因具有孕期血糖调节功能 ， 它的表达影响女性生育的后代体重 。
当然还有很多与现实生活密切相关的发现 ， 例如一些基因的高表达会促进癌基因的表达；女性比男性长寿的关联基因等 ， 在最新的研究成果中 ， 人们可以对早有迹象的生命活动在人类基因组的浩瀚长图中“按图索骥” ， 给出功能“注脚” 。
鉴定出与疾病相关的罕见基因突变
关注并研究人类彼此间不同的0.1%基因 ， 其实由来已久 。 学界通常将其命名为全基因组关联研究（GWAS） ， 顾名思义 ， 是为了寻找基因与功能之间的关联 。
0.1%的不同基因序列 ， 意味着在整个基因组30亿个碱基对中至少有30万个常见的SNP（单核苷酸多态性 ， 即单碱基的变化） 。 “GWAS仅研究了常见的SNP位点 ， 这就意味着仍有许多罕见变异尚未鉴定 。 ”有分析认为 ， 比起常见突变 ， 罕见突变的研究需要更精确的测量 ， 换句话说 ， 只有大规模的全基因组分析（至少全外显子测序）才能满足研究的需要 。
在此前发布的第一阶段和第二阶段成果中 ， GTEx计划也将注意力集中在常见突变对转录组的调控 。 而这次公布的GTEx计划第三阶段成果终于拓展到了罕见突变 。
相较其他数据库 ， GTEx最大的优势就是来自各种器官的基因表达 。 但是由于都是从意外死亡的个体获得的样本 ， 除了性别、年龄等基本信息 ， GTEx并没有个体非常详尽的性状信息 。 这次通过与之前做过罕见突变研究的英国生物样本库（UKBiobank）合作 ， 鉴定出许多对基因表达有巨大影响的罕见突变 ， 并找到相对应的关联性状（疾病） 。 这大大提升了GTEx自身研究的意义 。
GTEx系列研究论文《通过跨器官的转录组信号 ， 鉴定出有功能的罕见突变》中的研究结果表明 ， 人类基因组包含的罕见突变会增加某些疾病风险 ， 研究通过对838个全基因组数据 ， 及多种器官的转录组数据的分析 ， 检测出了与极端基因表达量有关的罕见突变 。 研究者整合了来自49个器官的三种极端表达信号 ， 最终首次鉴定出了具有高影响的罕见突变 ， 并且和疾病做了关联 。
研究同时给出鉴定罕见突变的方法 ， 可用于对个人基因组的解释和罕见突变的发现 ， 为研究罕见突变的基因功能、提高疾病检测能力提供了有力手段 。
试图揭示不同器官中端粒长短规律
端粒是染色体的末端 。 由于端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能 ， 它被称作细胞寿命的“有丝分裂钟” 。
端粒长短的变化被认为是人体走向衰老走近死亡的“钟摆声” 。
迄今为止 ， 端粒长度的差异还从没被精确测量 ， 尤其在人类不同器官中 ， 端粒长短的规律是什么 ， 还摸不着头绪 。
GTEx计划首次进行了系统的测量 。 更重要的是 ， 研究者找到一种“标尺”——由于血细胞中端粒最短 ， 其端粒长度能够作为其他器官端粒长度的参考 。
系列论文之一的《人类组织中端粒长度的决定性因素》表明 ， 研究者测量了952例捐献者的25种以上组织中的相对端粒长度 。 使用多因子定量分析技术（也叫Luminex分析法）对639个独特组织样本的端粒长度进行了测量 ， 生成了最大的可共享数据集 。
测量之后 ， 研究团队将数据与GTEx供体特征、遗传变异和组织特异性表达的数据相结合 ， 使用模型分析 ， 希望寻找端粒长短的变化究竟与哪些因素相关 。 最终发现 ， 组织类型、供体年龄影响最大 ， 而吸烟与否竟然也会对端粒长度有微调 。
在检测的不同组织中 ， 端粒长度在血液中检测的最短 ， 在睾丸组织中测出的最长 。 在大多数组织中 ， 端粒长度与年龄呈负相关 ， 年龄越大端粒越短 。 研究还表明 ， 基于祖先的端粒长度差异存在于生殖细胞中 ， 并传递给受精卵 。
作为人类基因组计划的“续篇” ， GTEx计划不负众望 ， 揭示了很多重要谜团 ， 积攒了更多数据 ， 也开发了更有效的方法 。
重大生命科学计划的间接影响力是巨大的 ， 例如人类基因组计划大大推动了测序效率 ， 使得全基因组测序速度一快再快 ， 成本一降再降 。
GTEx计划的突破 ， 其实更像为生命之谜这块“硬骨头”切开一个个口子 ， 更大、更深的重要探索将吸引更多目光和研究的聚集 ， 为人类“揭秘自我”积攒更多人气和经验值 。
也难怪有研究者预测 ， 随着GTEx项目继续深入开展 ， 评价基因调控效应在疾病变化和不同环境中的差异将会获得依据 ， 有助于推动精准医学研究计划目标的实现 。


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