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靶向药|为什么有人靶向药一用好几年，有人俩月就耐药？一旦耐药了肿么办？

前言
几乎所有的靶向药最终都会出现耐药现象 ， 但是 ， 患者出现耐药的时间却各不相同 。 有人服用一种靶向药数年都有效 ， 例如临床工作中经常有晚期ALK融合突变的非小细胞肺癌患者 ， 服用靶向药5年甚至更长时间都有效 。 但也不乏服用靶向药几个月就出现疾病进展的患者 。 携带相同的基因突变 ， 吃的同一款靶向药 ， 为何结果天差地别呢？一旦耐药又该怎么办呢？
合并突变成为靶向治疗在“拦路虎”
研究发现 ， 靶向治疗疗效不好根本原因在于驱动基因突变”不单纯“ ， 除了常见突变之外 ， 还合并着其他突变基因 。 例如 ， 有些EGFR驱动基因并不是单个出现 ， 特殊情况下会有两个或两个以上的突变位点同时出现 。 而且这一情况并不少见 ， 数据显示 ， 在亚洲患者中 ， 20%的EGFR驱动基因存在着“合并突变” 。
“合并突变”的出现给肺癌患者的治疗带来了很大困难 。 本来查明驱动基因 ， 然后使用相应的靶向药精准打击这个突变位点就可以 ， 但在“合并突变”的情况下 ， 一种药物可能就无法发挥出疗效 。
EGFR突变
IPASS研究发现 ， EGFR敏感突变患者中有28.8%的患者对吉非替尼治疗无效；OPTIMAL研究也有相似发现 ， 在EGFR敏感突变的肺腺癌患者中 ， 厄洛替尼组有17% 的患者对治疗无反应 。 随着研究深入 ， 研究人员发现 ， 除了EGFR突变 ， 最常见的共突变发生在PIK3CA、BRAF、MET、TP53、MYC等基因上 。
尤其是TP53突变可影响EGFR突变肺癌接受靶向药治疗后的生存预后 。 对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线靶向药治疗的患者来说 ， 存在TP53突变导致更低的无进展生存(PFS)期 ， 预后更差 。 在接受一代EGFR靶向药治疗 ， 6个月内发生进展的患者相比24个月后发生进展的患者 ， TP53突变的频率更高 。
后续更大规模、设计更精细的研究不断涌现 ， 进一步证实了共突变对疗效和生存期的影响 。 在众多共突变里 ， 驱动基因突变以及几大重要的抑癌基因（TP53、RB、PTEN等）共突变 ， 是逐步被业内公认的影响因素 。
ALK突变
ALK突变也有类似的报道 ， 2018年底 ， 《肿瘤学年鉴》上就报道了一组216例ALK突变的晚期非小细胞肺癌接受靶向治疗的临床数据 。 研究发现 ， ALK突变的患者约有23.8%（1/4左右）的患者同时携带TP53突变；同时携带TP53突变的患者 ， 中位PFS期（3.9个月 对 10.3个月）和中位OS期（15.0个月对 50.0个月）都明显更短；甚至在那些接受了二代靶向药的患者中 ， 依然如此 。 也就是说 ， 即使靶向药升级换代 ， 共突变对疗效的影响依然存在 。
MET突变
MET突变也不例外 ， MET扩增（MET拷贝数高于6）或者MET基因14号外显子跳跃突变 ， 是比较公认的两类潜在的驱动基因 。 目前已经有不少MET靶向药 ， 尽管疗效还没有达到EGFR和ALK靶向药那么好 。 有研究调查了289例MET基因14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者 ， 外周血同时检测了其他68个常见的致癌基因突变 ， 发现85%以上的标本携带其他共突变 ， 平均的共突变数目是2.74个；最常见的共突变是TP53 ， EGFR ， NF1 ， BRAF ， CDK4等 ， 其中近40%的患者合并RAS信号通路相关的共突变；同时 ， 携带有RAS信号通路共突变的患者 ， 接受单纯的MET靶向药疗效更差 ， 生存期更短 。
以上研究均证实 ， 合并其他共突变的患者 ， 接受单独的靶向药治疗 ， 疗效不好 ， 生存期更短 。
耐药后该如何处理？
一旦耐药了只能换药吗？
事实上同为耐药 ， 程度也各不相同 ， 根据耐药的程度 ， 可分为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药三类 。 对于不同的耐药情况 ， 处理方式也不同 。 上海复旦大学附属肿瘤医院邱立新医生建议处理采用以下方式 。
缓慢耐药
这类患者CT检查病灶没有增大 ， 但是肿瘤指标在升高 。 在这种情况下 ， 盲目换药肯定是不可取的 。 例如EGFR敏感突变的患者 ， 如果使用靶向药吉非替尼治疗的过程中 ， CT病灶没有增大 ， 但是肿瘤指标CEA呈线性升高 ， 建议患者血液重新做基因检测 ， 看有无耐药基因T790M突变 。 如果有突变 ， 可以换成奥西替尼靶向治疗 ， 如果没有突变可以继续吉非替尼口服靶向 ， 直到出现新的病灶或者原病灶增大可以重新穿刺取病理做耐药基因检测 ， 决定如何更换治疗方案 。
部分耐药
靶向药治疗后肺部病灶明显缩小 ， 咳嗽、咳痰症状也减轻 ， 但这个时候复查CT却出现了新的病灶 ， 比如脑转移、骨转移等 。 这种情况一般是由于肿瘤的异质性决定的 ， 部分肿瘤有效 ， 部分耐药 ， 这种情况下建议继续口服靶向药 ， 因为这个靶向药对某个部位是有效的 ， 同时对于新出现的病灶 ， 如果可以做穿刺取组织重新做病理及基因检测 。 但是 ， 如果转移的部位不合适重新穿刺取病理 ， 比如脑转移、骨转移 ， 则可以针对新出现的转移灶进行局部放疗以达到控制目的 。
【靶向药|为什么有人靶向药一用好几年，有人俩月就耐药？一旦耐药了肿么办？】全面耐药
这种情况 ， 患者的原发部位及转移灶都出现肿瘤增大 ， 肿瘤指标升高 ， 患者的症状和以前比明显加重 ， 同时出现新的转移灶 。 这个这个时候说明靶向药已经全面耐药了 。 需要重新穿刺取组织做病理及基因检测 ， 明确耐药基因 。 如果患者拒绝穿刺或一般情况不能耐受穿刺的肺癌患者 ， 可以抽取血液做基因检测 。
总结一下 ， 对于靶向药治疗后出现的耐药 ， 一定要做基因检测 ， 经济能力许可的情况 ， 需要做NGS检测 。
NGS大panel的重要价值
对于靶向药耐药后的肿瘤 ， NGS至少会给患者带来如下信息 。
1、跨瘤种靶向治疗的可能性 。 这是根据“篮子试验”理论进行的判断 ， 即凡有相同的突变 ， 不论哪一种肿瘤 ， 其药物将可以发挥类似作用（异病同治） ， 但由于不同组织器官 ， 其组织结构、功能及其微环境存在很大差异 ， 即使存在同一位点变异基因 ， 但对药物反应可能千差万别 ， 因此各种临床试验数据仍是用药的主要依据 。 另外 ， 根据基因检测结果 ， 可以将同一组织病理诊断的肿瘤 ， 根据基因变异谱不同分为不同的亚型 ， 在根据亚型进行特异性个体化给药 ， 也就是说对于一种肿瘤可以采取不同的治疗方案（同病异治） 。
2、免疫治疗用药判断 。 尽管目前免疫治疗尚未有明确的生物标志物, 大panel检测 ， 至少能明白TMB、MSI、DNA损伤修复通路及其相关伴随突变对免疫治疗的影响（包括获益、超进展等） 。
3、了解基因群功能对现有常规治疗方案（主要是化疗）的影响 。 尽管目前所有基因检测报告都检测与化疗药物敏感性相关的基因单核苷酸多态性改变（SNP） ， 但这些仅仅涉及参与化疗药物代谢相关酶的活性；而当癌细胞众多基因群和信号通路发生改变 ， 在很大程度上将影响化疗药物的作用 ， 包括抑癌基因共灭活、表观遗传学、氧化应激、蛋白降解等等信号网络改变 ， 如鳞癌中TP53、RB1高频共灭活导致铂类化疗耐药等 。 当然 ， NGS对化疗的指导意义肯定不能像靶向那样一对一的关系 ， 但复杂基因突变谱存在情况下 ， SNP预测化疗敏感性、毒副作用的意义其实已经很小了 。
4、初步判断耐药克隆的富集与演化等 。 例如出现“癌干细胞”信号通路NOTCH、WNT和Hedgehog 信号通路过度激活 ， 在治疗过程中“癌干细胞”将不断得到富集 ， 并成为耐药复发的种子 。 因为目前的化疗等手段还较难杀灭这类细胞！
5、通过以上信号网络综合分析 ， 可能发现癌细胞的薄弱环节 ， 为联合治疗用药如联合靶向、靶向联合化疗、化疗联合免疫、靶向联合免疫等提供尽可能的依据 ， 尽量延长耐药时间的到来 ， 做到慢病管理 。
当然 ， 对于一些瘤种如肺癌 ， 整个治疗过程中可以进行ctDNA 检测 ， 帮助调整方案 。 不过这些都是建立在读懂NGS大panel报告基础上才能实现 ， 有些癌肿如高危三阴乳腺癌（TNBC） ， 因驱动基因极为分散 ， 还需要做WES检测才能捕捉到靶向用药的蜘丝马迹 。
本文由中国医学论坛报今日肿瘤综合整理自肺癌康复圈、咚咚癌友圈、邱立新医生


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