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药物|王震：一心追逐药研梦，十年钻研结硕果

药物|王震：一心追逐药研梦，十年钻研结硕果
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王震
在药物科学领域 ， 天然产物的研究扮演着极其重要的角色 。 据不完全统计 ， 世界上近60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物 。 随着我国中药现代化战略的实施 ， 对从传统中草药中分离得到的天然产物进行全合成研究正成为国内科研界的一大热点 。
兰州大学药学院教授王震带领他的药物研发团队 ， 以我国特色中药资源为研究对象 ， 结合西北地区胃肠道疾病频发的客观事实 ， 瞄准炎症和癌症这两种相关性强且严重危害人类生命与健康的重大疾病 ， 开展活性分子的发现、合成、药靶鉴定、结构与功能、药理药效、安全性评价等系列创新药物相关研究 ， 形成了自身特色和独特优势 ， 为促进我国中医药的高附加值开发提供了基础保障 。
探索天然产物全合成“新配方”
“天然产物是指在自然界中由生物体产生的化合物或物质 ， 从广义上讲 ， 天然产物包括生命产生的任何物质 。 在相当长的时间内 ， 天然产物是新药研发的最重要的 ， 也是唯一的源泉 ， 在药物研发中扮演着极为重要的角色 。 ”王震认为 ， 在我国中药现代化战略的推进过程中 ， 对天然产物进行全合成研究 ， 早已成为当今药学科研界的一大热点 ， 也必将为我国传统中草药的开发利用提供强有力的支撑 。 尽管近年来药物的来源逐渐多样化 ， 但大量药物仍直接来源于天然产物或其类似物 ， 比如用于治疗疟疾的青蒿素 ， 用于抗癌的紫杉醇 ， 用于老年痴呆的加兰他敏等 。
“实际上 ， 天然产物中直接成药的仅有5%左右 ， 很大一部分药物是通过对天然产物进行结构修饰改造和成药性研究实现的 。 ”王震认为 ， 天然产物的全合成将始终是创新药物研发的基石 。 我国中医基础理论厚植 ， 中药应用历史悠久 ， 也为新化学实体的源头创新提供了广泛的资源和夯实的科学依据 。 王震团队将发挥中药资源优势 ， 对中药来源的天然产物展开深入研究 ， 以期找到中药材天然产物全合成的“新配方” 。
百部作为我国传统中药 ， 具有润肺止咳 ， 杀虫灭虱等活性 ， 而其中的主要活性成分是百部碱 。 王震谈道：“目前已有215种百部生物碱被分离的报道 ， 但受限于分离提取难以大量获得 ， 且其复杂的结构导致合成难度增高 ， 所以目前已报道的通过全合成的百部生物碱不到10% ， 更不用说对其生物活性的挖掘及研究了 。 ”经过不断的研究 ， 他的课题组合成了数个含有螺环季碳手性中心的百部生物碱 ， 部分天然产物有一定的胆碱酯酶抑制活性 ， 有望通过进一步修饰改造来治疗神经退行性疾病 。
他的团队又陆续开展了对吴茱萸中的生物碱、薄荷内酯及其异构体的全合成及海洋天然产物Chrysamide B的首次全合成、结构修正及生物活性研究 。 值得一提的是 ， 这些研究成果极大地丰富了同家族生物碱活性的研究范畴 ， 为创新药物研发做出了一定贡献 。
简洁高效新方法 ， 老药新用力突破
合成方法学研究中 ， 王震的团队侧重于开发简洁高效 ， 能大量制备化合物的新方法 ， 并应用于全合成和药物化学研究中 。
针对天然产物的全合成工作难度高、挑战性强 ， 是有机化学和药物化学的重要研究领域 。 随着现代有机合成技术和方法学的不断发展 ， 除了一些结构极端复杂的天然产物外 ， 人类实现单个或少数几个同一家族天然产物的合成已不再遥不可及 。 但如何通过合成方法学的突破 ， 快速高效地进行天然产物的规模化合成仍然极具挑战性 。
硫作为一种生命元素 ， 在人体中是必不可少的 ， 例如 ， 人体中广泛存在的铁硫蛋白、多肽之间的二硫键、含硫氨基酸、甲硫氨酸等 。 此外 ， 硫元素也经常出现在很多药物分子中 ， 如抗炎药美洛昔康、抗生素青霉素等 。 然而 ， 在对含硫化合物合成方法的探索中 ， 由于硫对金属的毒化作用、硫元素的多价态、硫原子的强亲核性以及有机硫化合物的气味及毒性等 ， 使对有机硫的研究仍然是当今的热点和难点之一 。
为破解这一难题 ， 王震课题组以含硫生物活性分子为抓手 ， 首次设计并提出了基于“氧化传递思想”的绿色环保的新催化循环体系 ， “这一方法使用绿色环保的氧气为氧化剂 ， 有效避免低活性二硫化物的生成且能够避免硫的强亲核性所导致的底物兼容性问题 ， 无需金属参与进而避免了硫对金属的毒化作用 。 我们也提出了使用二硫化合物作为原料脱硫合成芳基硫醚的新方法 ， 避免了使用气味难闻的硫醇 。 ”基于该方法 ， 王震科研团队合成了新型硫试剂 ， 并利用硫原子本身的特性 ， 组合使用碳氢键活化、串联反应、脱H2S/SO2等策略共开发出了20余种合成有机硫化合物的新方法 。
先导化合物的发现是药物研发的关键环节,也是药物化学研究的核心任务之一 。 在药物化学研究方面 ， 王震带领团队 ， 针对目前已上市的抗炎抗癌药物分子或者已被报道具有良好活性的先导化合物进行修饰改造、构效关系研究及活性挖掘 ， 以期达到进一步提高疗效、降低毒副作用的目的 ， 或进一步实现“老药新用” 。 在此导向下 ， 王震团队对所合成的天然产物进行了修饰改造 ， 发现了抗炎、抗癌的新型骨架和胆碱酯酶抑制 ， 有望发展为新型抗炎、抗癌和抗老年痴呆药物 。
截至目前 ， 他带领团队共已设计合成了370余个分子 ， 70余个天然产物衍生物 ， 建立了化合物库 ， 并通过全面的生物活性评价 ， 筛选出了10余个具有优异抗炎、抗癌生物活性的先导化合物 ， 其中两个可作为治疗脓毒血症和具有优异抗癌活性的先导化合物 ， 这将为后期高效筛选出治疗其他疾病的先导化合物提供重要的物质基础的和技术指导 。
追梦十余年 ， 奋斗心不止
在药物科研领域逐梦十余年 ， 在内行人看来 ， 王震不仅有着学院派的扎实学术功底 ， 也有着企业科研人员的效率思维 。
2006年 ， 从兰州大学化学化工学院本科毕业后 ， 王震并未直接攻读研究生 ， 而是直接进入企业历练 ， 体验了国内民营企业和外资企业的实验室生活 ， 企业追求的实用性和高效率成为他后期科研工作的重要影响因素 。 基于对科研的热爱和追求 ， 在制药行业辗转3年后 ， 王震转身继续求学 ， 先后师从上海有机化学研究所李昂研究员和东京大学Motomu Kanai教授攻读硕士和博士学位 。 抛开经济因素 ， 全身心投入到学习和科研生活中 ， 更加纯粹的科研环境给予了他更多的自由和空间 ， 他开启了属于自己的真正的科研之路 。 攻读博士期间 ， 他曾被被聘为JST-Erato项目助理研究员、日本学术振兴会（JSPS）特聘研究员 ， 并于2015年获得优秀自费留学生奖学金和第95届日本化学会优秀口头报告奖 。 他的研究成果先后在J.Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际顶级期刊发表 。 他说 ， 在开展科学研究工作的路上 ， 需要时刻保持一颗平常心 ， 也要保持孜孜以求的态度 ， 这样才不会轻易被困难所羁绊 。
【药物|王震：一心追逐药研梦，十年钻研结硕果】经过5年系统专业科研生涯的锤炼 ， 王震逐渐摸索出属于自己的研究方向和研究方法 ， 也已经具备了独当一面的科研水平和能力 。 不少国外科研院所向他抛出了橄榄枝 ， 邀请他加入以期更深的合作和发展 ， 国内也有熟识的企业给出了优厚的条件 ， 他最终选择了国内的高校 ， 不仅为了“桃李满天下” ， 更为了把更严谨更求实的科学观念带给国内的青年学子们 ， 和大家一起为了国家的医药科研事业努力 。
“我想如果当初没有国家这个强大的后盾 ， 没有兰大这个优秀的平台 ， 我也不可能有机会凭借自身的努力到世界名校就读 ， 更加无法去追逐自己的梦想 。 ”在王震心目中 ， 兰州大学就是他的根 ， 梦想在兰大生根发芽 ， 果实也应结在兰大 。 于是怀着一腔热血 ， 他选择了回到母校兰州大学 。
如今 ， 回到兰大已近5年 ， 得益于兰大优良的科研环境 ， 王震也交出了一张完美的答卷 。 他的团队已经拥有教授4人、副教授3人、讲师1人 ， 专业涉及天然产物化学、药物化学、合成化学、药物分析及药理学；培养在读硕士生40余名 ， 博士生8名 ， 他还指导本科生参加国家级、校级创新创业项目12项 。 其中有6名学生如今继续深造于东京大学、新加坡国立大学、京都大学、北海道大学和日本理化研究所等世界知名学府 。
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团队合影
“我们将继续挖掘传统中草药活性成分 ， 以后续的修饰改造为契机 ， 进行广泛深入的研究 。 ”王震说 ， 中药的发展是中医药学的基础上的“继承创新” ， 基于天然产物全合成基础上的创新药物与传统中药具有深远的渊源 ， 也是一脉相承 ， 而这将是他一生为之探索的事业 。
专家简介
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王震 ， 兰州大学药学院教授、博士生导师 。 甘肃省科技专家库收录专家、中国科学院藏药研究重点实验室和中国科学院近代物理研究所客座研究员 ， 兼任全国青年联合会第十二届委员、甘肃省青年联合会常委、甘肃欧美同学会常务理事和兰州市九三学社监察委员会委员 ， 2019年受中央统战部邀请参加新中国成立70周年阅兵观礼系列活动 。
目前主要从事天然产物的分离、合成及药物化学研究 。 研究思路主要以药物化学研究为核心 ， 探索高效的合成策略 ， 开发新的化学反应和设计新的催化体系 ， 以期能够简洁高效 ， 多样性地大量合成具有生物活性的分子及其类似物 ， 并进行构效关系研究 ， 开发新型的抗癌药物 。 自2015年独立开展研究工作以来 ， 王震主持/参与省部级项目10余项 ， 在国际著名刊物已发表SCI论文40余篇 。


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