丙肝|详解2020诺贝尔医学奖：他们让丙肝可治愈，挽救数百万生命
三位科学家接力完成丙肝病毒的发现 ， 为检测和新药研发创造了基础 。 目前已有治愈率近100%的药物 ， 对全球感染慢性丙型肝炎病毒的7000万人是一个福音 。
最新一年的诺贝尔生理学或医学奖刚刚公布 。 北京时间10月5日晚5点30分 ， 诺贝尔基金会宣布将2020年诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位科学家：哈维·阿尔特 (Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿 (Michael Houghton)、以及查尔斯·赖斯 (Charles M. Rice) 。 他们因发现丙肝病毒（HCV）而获奖 。
颁奖词中说：三位科学家在与血源性肝炎的斗争中做出了决定性的贡献 。 血源性肝炎是导致世界各地人们肝硬化和肝癌的主要全球性健康问题 。 他们之前 ， 科学家们发现了甲型和乙型肝炎病毒 ， 但很多血源性肝炎病例仍无法解释 。 他们鉴定出丙型肝炎病毒 ， 揭示了剩余慢性肝炎病例的病因 ， 并使血液检测和新药成为可能 ， 挽救了数百万人的生命 。
根据世界卫生组织的数据 ， 全球估计有7100万人感染慢性丙型肝炎病毒 ， 其中15%至30%的患者20年内有出现肝硬化的危险 。 2016年 ， 约有39.9万人死于丙型肝炎 ， 主要缘于肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌） 。
丙肝病毒还没有疫苗 ， 但受以三位获奖者为代表的科学家的研究所推动 ， 已有可针对丙肝临床治愈率接近100%的药物 。 一种预测认为 ， 到2036年 ， 丙肝将在美国成为罕见病 。
正式宣布之前 ， 主委会给其中两位打了电话 ， Harvey J. Alter和Charles M. Rice ， 他们都非常惊讶 。 “几乎是没有任何语言 ， 形容自己的喜悦 。 ”
三位获奖者将分享奖金1000万瑞典克朗（约合760万人民币） ， 比以往多100万克朗 。
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△诺贝尔奖发布会现场 。
像一场接力赛 ， 共同完成丙肝病毒的发现
三位获奖者的研发路径 ， 像一场接力赛 。 具体来说 ， 因为哈维·阿尔特和迈克尔·霍顿的研究 ， 人类找到了发现丙肝病毒的传播途径——血液传播 ， 并找到了精准的检测方法 。 而查尔斯·莱斯对丙肝病毒复制之谜的揭示研究 ， 让人类有了基础开始研制一种能够有效抑制丙肝病毒复制的新药 。
在1940年代 ， 40年代 ， 英国肝脏病专家麦卡伦（F.O. MacCallum）通过分析得出结论：至少存在两类肝炎 ， 一类经由粪便、污水和食物传播 ， 称为A型肝炎（甲肝）——这一类型肝炎对患者形成不了威胁；另一类通过血液和体液传播 ， 称为B型肝炎——它会发展为肝硬化和肝癌 。
这种形式的肝炎是隐性的 ， 健康体可以在严重并发症出现之前静默感染多年 。 血源性肝炎有着高发病率和高死亡率 ， 每年在世界范围内造成超过100万人的死亡 ， 因此使其成为与HIV感染和结核病相当的全球性健康问题 。
成功干预传染病的关键是确定病原体 。 在1960年代 ， Baruch Blumberg确定一种形式的血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的 ， 这一发现促进了诊断和有效疫苗的发展 。 布伦伯格因此被授予1976年诺贝尔生理学或医学奖 。
但是 ， 仍有很多肝炎病例仍无法解释 。 当时 ， 哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）是美国国立卫生研究院（NIH）教授 ， 他参与血库质控工作 ， 以减少肝炎通过输血传染 。 在输血后发现的肝炎样本中 ， 有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝 ， 对这些感染患者进行甲肝和乙肝病毒检测 ， 结果也均为阴性 。 他与同事借助黑猩猩进行实验 ， 进一步发现 ， 这些肝炎患者的血液可以将疾病传播给黑猩猩 。
也就意味着 ， 可能存在第三种肝炎病毒 ， 和乙肝病毒一样 ， 以血液等体液为传播途径 ， 隐匿在人群中无声地传播 。 1975年 ， 这种神秘的疾病 ， 被哈维·阿尔特命名为“非甲非乙肝炎” 。
但 ， 哈维·阿尔特没能窥见这一病毒的真容 。 此后的15年里 ， 全世界的科学家都在寻找病原体 ， 都一无所获 。
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△来源：诺贝尔奖官网 。
1987年 ， 接力棒交给了迈克尔·霍顿（Michael Houghton） 。 他当时在美国凯龙疫苗公司（Chiron Corporation）工作 ， 与美国疾控中心的科学家布拉德利（Daniel W. Bradley）合作 ， 采用分子克隆的方法发现了一种新型病毒 。 一年之后 ， 哈维·阿尔特团队证实这种新型病毒存在于非甲非乙肝炎患者的血样品中 。
霍顿正式鉴定出这种新型病毒是在1989年 ， 他利用分子生物学克隆技术 ， 分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA） ， 并将这一病毒更名为丙肝病毒（HCV） 。 也就是说 ， “非甲非乙肝炎”确确实实存在 ， 正是丙肝 。
丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多 ， 往往能在人身上潜伏20～30年 ， 且一有症状已成重病 。
HCV的发现 ， 是一次巨大的突破 。 1990年 ， 血库开启常规丙肝测试 ， 1992年进一步启用高灵敏检测方法 ， 从而使HCV基本从血库中消除 ， 减少了丙肝通过输血传播 。
哈维·阿尔特和迈克尔·霍顿两位教授 ， 因此获得了2000年的拉斯克临床医学研究奖 。
在发现丙肝病毒之后 ， 本该是寻找靶点 ， 研究药物和疫苗 。 但仍旧有很多问题没有得到解决 。 仅病毒本身就能引起肝炎吗？为了回答这个问题 ， 科学家不得不研究克隆的病毒是否能够复制并引起疾病 。 另一个挑战则在于 ， 科学家很快发现 ， 丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制 。
重重挑战之下 ， 美国著名病毒学家赖斯登场了 。
他在90年代初着手研究HCV 。 HCV难以在黑猩猩肝细胞中增殖的原因 ， 在赖斯看来 ， 是因为这一病毒的基因组部分特殊结构没有被完全认识 。 于是 ， 1997年 ， 他首先在黑猩猩体内实现了HCV的大规模制备 ， 为认识这种新型病毒打开了一扇大门 。
通过基因工程 ， 他从患者体内分离出了丙肝病毒RNA变异体 ， 将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后 ， 成功引起了丙肝感染 ， 在血液中检测到病毒 ， 并观察到与慢性病患者相似的病理变化 。
这也是仅丙型肝炎病毒可能导致无法解释的肝炎病例的最终证据 。
在此之后 ， 科学家对HCV病毒特征、生活周期、致命弱点（可作为药物治疗的靶点）有了清晰的认识 ， 也在实验室成功培养出丙肝病毒 ， 为抗病毒药物的开发奠定了坚实基础 。
【丙肝|详解2020诺贝尔医学奖：他们让丙肝可治愈，挽救数百万生命】来自德国的拉尔夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）和重磅丙肝新药sofosbuvir的研发团队负责人迈克·索非亚（Michael Sofia）博士对这一问题 ， 也有重大贡献 ， 他们三人共享了2016年的拉斯克临床医学研究奖 。
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△来源：诺贝尔奖官网 。
丙肝新药：治愈率接近100%
丙肝病毒被发现和复制之谜被揭开后 ， 下一步就是找到治疗药物 。
丙肝新药研发的道路上 ， 有两家公司特别重要：一家小公司——法玛赛特（Pharmasset）和一家大型制药企业——吉利德（Gilead） 。
1998年 ， 美国埃默里大学（Emory University）两位科学家沙尼兹（Raymond schanizi）和莱奥塔（Dennis Liotta）成立了一家小型制药公司——法玛赛特 ， 致力于抗病毒药物的开发 ， 丙肝药物属于重要组成部分 。 迈克·索非亚2005年加入 ， 并成为研发团队负责人 。
2013年 ， 由法玛赛特研发的NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）的诞生是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑 ， 它是首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物 ， 彻底变革了丙肝的治疗 ， 让患者不再受干扰素副作用的困扰 。 在临床试验中索非布韦展示出了对丙肝2型和3型患者接近100%的治愈率 ， 丙肝由此成为人类第一个可以治愈的慢性病毒感染性疾病 。 学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一” 。
吉利德于2011年11月以112亿美元收购了法玛赛特 ， 索非布韦顺理成章地成为吉利德公司的主打药物 ， 2014年第一季度索非布韦销售额就超过了20亿美元 ， 而全年的销售额更是高达100亿美元 。 吉利德乘胜追击 ， 在索非布韦的基础上开发出了一系列丙肝治疗组合药 。
丙肝治疗由此开启一个新时代 ， 临床治愈接近100% 。 一种预测认为 ， 到2036年 ， 丙肝将在美国成为罕见病 。
中国是肝炎大国 ， 约有2500万左右丙肝病毒（HCV）携带者 ， 并以每年35万的数字在增长 。 其中丙肝患者约有980万 ， 根据近3年的全国法定传染病疫情统计 ， 中国每年新增丙肝患者人数超过20万 。 丙肝是肝癌的源头之一 ， 专家估计 ， 我国10%的肝癌都是由丙肝引发的 ， 大多数肝癌患者可能会在病发后半年内去世 ， 肝癌五年生存率低于20% ， 甚至是接近10% 。 歌手臧天朔、演员傅彪、诗人汪国真等等都是因肝癌去世 。
2018年5月30日 ， 吉利德的丙肝新药“吉三代”丙通沙中国获批 ， 标志着中国丙肝治疗与世界接轨 ， 进入新的时代 。
但是 ， 丙肝特效药物丙沙通6-8万的高昂售价仍然将绝大多数患者拒之门外 。 在中国 ， 有大量患者通过代购方式购买印度、老挝、孟加拉等地的仿制药 。
2019年11月28日 ， 国家医保局公布2019年国家医保目录谈判结果 ， 三款丙肝直接抗病毒（DAA）药物通过竞争性谈判方式进入医保 ， 价格平均降幅在85%以上 。 新版目录已于2020年1月1日正式实施 ， 其中丙通沙由原来的每盒23200元降为每盒4368元 ， 极大降低了患者用药的经济压力 。
获奖者介绍
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哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）1935年出生于纽约 。 他在罗切斯特大学医学院获得医学学位 ， 并在斯特朗纪念医院和西雅图大学医院接受内科医学培训 。 1961年 ， 他加入国立卫生研究院（NIH） ， 担任临床助理 。 他在乔治敦大学（Georgetown University）工作了几年后 ， 于1969年回到NIH ， 加入了临床中心输血医学系 ， 担任高级研究员 。
迈克尔·霍顿（Michael Houghton）上世纪50年代出生于英国 。 他1977年在伦敦国王学院获得博士学位 ， 于1982年加入GD Searle＆Company（现为辉瑞制药子公司） ， 1982年他移居加利福尼亚州 ， 加入美国凯龙疫苗公司（Chiron Corporation） 。 他于2010年加入加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta） ， 目前是加拿大卓越研究员计划（CERC）病毒学研究员、阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学教授 ， 并担任阿尔伯塔大学李嘉诚应用病毒学研究所（Li Ka Shing Applied Virology Institute）主任 。
查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）于1952年出生在美国萨克拉门托（Sacramento） 。 他于1981年在加州理工学院获得博士学位 ， 并于1981年至1985年期间接受了博士后训练 。 1986年赖斯在圣路易斯华盛顿大学医学院成立了自己的课题组 ， 并于1995年成为正式教授 。 自2001年以来 ， 他一直担任纽约洛克菲勒大学的教授 。 在2001年至2018年期间 ， 他一直是洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的科学与执行主任 ， 并一直在该中心从事研究 。
谭卓曌 朱雪琦|撰稿
王吉陆|责编
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