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科学|陈根：从免疫到代谢，肠道如何成为人类第二个大脑？


文/陈根
现代科学认为 ， 人体细胞占身体内细胞总量的43% ， 而其他部分则由非人类的微生物细胞群组成 。 其中 ， 人体内的肠道菌群种类繁多 ， 包括了至少100万亿个细菌 ， 是人体细胞总数的10倍 ， 分属1000多个种 。
人体肠道菌群按来源分类 ， 可分为原籍和外籍菌群 ， 原籍菌群多为肠道正常菌群 ， 除了主要的细菌外 ， 肠道微生物还包括病毒群、真菌群、螺旋体群等 。 这些肠道菌群按一定的比例组合 ， 相互制约、相互依赖 ， 在质量和数量上构成生态平衡 。
肠道微生物在消化、调解人体免疫功能、抵御疾病以及生产人体必须的维生素方面都扮演着重要角色 。 更令人意外的是 ， 这些庞大的菌群被越来越多地证实与大脑之间有着隐秘的联系 ， 这些联系的揭示也带来了关于心理和行为的新见解 。

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本文插图

肠道是人类的第二个大脑
人类肠道中有超过1亿个神经元组成的复杂网络 ， 于是 ， 肠道神经系统通过交感神经和副交感神经系统与中枢神经系统进行交流 ， 通过免疫途径、神经内分泌途径和迷走神经途径形成“肠-脑轴(gut-brainaxis ， GBA)” 。
因此 ， 肠道也被认为是人类的第二个大脑 。
事实上 ， 脑-肠轴在维持体内平衡方面的重要性早已得到认可 。 然而 ， 作为肠-脑功能关键调节者之一的微生物群的出现则使人们构建了微生物-肠-脑轴的平衡模型 ， 并逐渐认识到微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brainaxis ， MGBA)的重要性 。
首先 ， 肠道菌群能够直接或间接产生的神经递质和神经调节剂 。 并且 ， 产生的这些神经递质和神经调节剂与人体细胞产生的神经递质和神经调节剂完全匹配 ， 并在人体中得到广泛应用 。
比如 ， 多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、脑源性神经营养因子和γ-氨基丁酸等 ， 这些神经递质能够激活肠道神经系统 ， 经迷走神经和脊神经介导将信号传至中枢神经系统引发兴奋或抑制 。
当然 ， 肠道菌群产生的量相对较小 ， 因此 ， 它们能否对人类神经传递产生影响依然有待研究 。 但是 ， 这些微生物神经活性化合物代表了一种潜在的机制：即我们的微生物可以直接与人体细胞相互作用 ， 甚至少量也可能影响控制情绪、焦虑和认知的重要过程 。
其次 ， 作为肠道细菌细胞壁主要成分的肽聚糖可激活宿主的黏膜免疫系统 。 于是 ， 通过识别病原体相关分子模式(pathogen-associatedmo-lecularpatterns)等促炎微生物成分 ， 机体可激活非特异性免疫反应 。
具体来说 ， 病原体相关分子模式与防御细胞上的模式识别受体结合 ， 可产生炎性细胞因子 ， 这些细胞因子通过外周迷走神经通路间接的或通过血脑屏障直接影响大脑 。
比如 ， 白细胞介素6和趋化因子配体2等炎症细胞因子 ， 可通过两种途径作用于脑：病原体相关分子模式通过体液途径作用于特定脑区toll样受体；通过传入神经介导的神经通路 。
显然 ， 肠道菌群作用于全身和黏膜免疫系统的免疫调节 ， 这也意味着 ， 肠道菌群可能影响脑功能和行为的潜在机制 。
最后 ， 是由肠道菌群产生的代谢物、氧化应激信号分子以及促炎细胞因子可以通过循环系统血脑屏障影响中枢神经系统 。
当然 ， 大脑也可通过神经-免疫-内分泌体系调控胃肠功能 。 比如 ， 中枢神经系统通过激活胃肠黏膜免疫反应 ， 释放细胞因子 ， 活化下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pitu?itary-adrenalaxis ， HPAA）释放皮质醇 ， 增加肠道通透性 。
此外 ， 中枢神经系统还可通过迷走神经和脊神经影响自主神经系统 ， 通过调控内分泌细胞、免疫细胞、细胞因子等影响胃肠道微环境 ， 从而影响肠道细菌的组成 。

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肠道和焦虑有什么关系？
不论是产生神经递质、激活免疫系统还是通过代谢影响中枢神经功能 ， 这些都与人体的心理状态有着密切关系 ， 比如焦虑 ， 或者抑郁 。
事实上 ， 不论是以担心或恐惧为特征的焦虑障碍 ， 还是人口愈发庞大的抑郁症 ， 人们通常把其归为“精神疾病”类进行研究 。 然而 ， 尽管这些疾病的确切病因仍然未知 ， 但目前 ， 科学已经提出了几种可能的神经生物学机制 ， 包括脑内的化学失衡 ， 炎症和应激 。
例如 ， 脑内关键神经递质如5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺的减少 ， 激素如皮质醇的变化 ， 神经内分泌途径的改变 ， 炎性细胞因子如IL-6的增加 ， 以及与疾病和炎症有关的白细胞 ， 这些已经全部被证实与焦虑和抑郁有关 。
从某种意义上说 ， 肠道已经成为人体的另一大感觉器官 。 而显然 ， 对于这一感觉器官的研究也已成为了科学努力的方向 。
此前 ， 来自费城的一组研究人员就系统地测试了大鼠肠道内的微生物群落对大鼠情绪和心理易感性的影响 。 研究人员将实验大鼠分成两组：社会冲突组和放松组 。 放松组大鼠仅仅在自己的领地上休息 ， 而社会冲突组的大鼠则被放到另一只好斗的大鼠的领地上 ， 以引起紧张的互动 。 研究人员分析了所有大鼠的粪便样本 ， 以比较它们肠道内不同的微生物群落 。
在社会冲突组中 ， 出现了两种类型的大鼠 。 有些大鼠在入侵另一只大鼠的领地时表现得很有信心和韧性 ， 很长时间后才表现出少许失败的迹象 。 另一些大鼠则很脆弱 ， 更快地以仰卧三秒的方式投降 。
经过几天的反复社会冲突 ， 大鼠的肠道微生物群落开始改变 。
与没有经历过冲突的放松组大鼠和自信面对挑战的韧性大鼠相比 ， 脆弱大鼠的肠道内有着更多的放线菌；与放松组的大鼠相比 ， 它们体内的杆菌和梭菌含量也更高 ， 而拟杆菌则更少 。
相比之下 ， 有韧性的大鼠肠道看起来更像放松组老鼠 。 虽然在所有社会冲突大鼠中都能发现应激的微生物效应 ， 但应激对脆弱大鼠肠道细菌的影响最大 。
为了更好地理解某些功能性后果 ， 研究人员将注意力集中在每只大鼠肠道内杆菌和梭菌的平衡上 。 杆菌微生物包含多种抗炎物质 ， 而梭菌通常被认为与炎症有关 。 因此 ， 杆菌与梭菌比的增加可能是一种对于应激造成的炎症做出的健康反应 。
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【科学|陈根：从免疫到代谢，肠道如何成为人类第二个大脑？】事实上 ， 在数天的社会冲突中 ， 有韧性的大鼠体内的杆菌、梭菌比例不断增加 ， 在最后一天的测试中 ， 这一比例明显高于放松组大鼠 。 相比之下 ， 脆弱的大鼠在这个比例上则没有表现出适应性变化 。
与此项研究类似的是对临床抑郁症患者粪便样本的分析 ， 结果发现 ， 与非抑郁症患者相比 ， 临床抑郁症患者肠道中肠杆菌科等微生物较多 ， 但普拉梭菌较少 。 他们体内的普拉梭菌越少 ， 抑郁症状就越严重 。
显然 ， 基于现有的研究 ， 调节肠道菌群或将成为精神疾病的另一种治疗思路 。 尽管科学已经证实肠道菌群对人体的大脑和行为有很大的影响 ， 但科学上仍然需要进行深入研究以了解微生物和大脑之间的相互作用以及具体应该如何调节肠道微生物群落以使其对人体有利 。
同样重要的是 ， 尽管科学已证实微生物会影响人体的心理健康 ， 但我们并不知道其影响的程度 。 此外 ， 心理状态本身可以改变肠道细菌组成 ， 因此其因果关系的确定也成为了研究肠道微生物与心理健康的又一障碍 。
当然 ， 尽管对肠道微生物的研究和了解还处于早期阶段 ， 但不可否认 ， 肠道微生物在免疫功能、适应性应激反应 ， 以及在大脑功能和行为中的都具有基础作用 。
这也意味着 ， 肠道微生物群的改变可能以独特的行为途径影响人类健康 。 因此 ， 如何保护肠道健康对每个人都具有重要意义 。


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