医学界内分泌频道|降糖之外，别有天地——DAPA-CKD研究揭示达格列净确切肾脏获益！

本文插图
在内分泌科，慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2DM）常见的合并症，我国约20%~40%的糖尿病患者合并CKD 。在肾内科，我国2017年CKD患病人数和死亡人数分别高达1.3亿和17万人[2] 。而目前，能够延缓CKD进程的药物仍然只有ACEI/ARB类，寻找更为有效的药物和方法管理来治疗CKD仍是目前全球医疗卫生机构所关注的重点。达格列净的肾脏保护作用独立于降糖在2型糖尿病患者中有心血管及肾脏获益作用[3-6] ，尤其是达格列净已经通过美国食品和药物管理局（FDA）批准跨界心衰领域用于治疗慢性收缩性心力衰竭（HFrEF）成人患者。然而既往研究是为了观察心血管事件而设计，并非以肾脏结局作为主要终点。因此，还需要进行专门的结局试验来确定SGLT-2i在CKD患者中的有效性和安全性， DAPA-CKD研究因需而生，深入探讨了这个问题。 DAPA-CKD是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验[7] ，在全球21个国家， 386个中心展开，共纳入4304例伴或不伴有T2DM的CKD患者[评估的肾小球滤过率（eGFR）≥25且≤75mL/min/1.73m2 ，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥200且≤5000mg/g] 。研究旨在明确达格列净降低伴或不伴2型糖尿病的CKD患者出现肾脏和心血管不良结局风险的作用。首先我们再来回顾一下它的主要研究结果[8]
达格列净组较安慰剂组显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者：

肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、ESKD、肾脏死亡）风险44%（P＜0.001）
心血管死亡/心衰住院风险29%（P=0.009）
全因死亡风险31%（P=0.004）

那此次EASD年会公布了哪些新的研究结果呢？
全性[8]：相对安慰剂组，达格列净组复合终点所有组成事件的发生率均更低。安全性方面，两组不良事件和严重不良事件的发生率总体上相似。在无2型糖尿病的患者中也未出现严重低血糖以及酮症酸中毒。（图1）

医学界内分泌频道|降糖之外，别有天地——DAPA-CKD研究揭示达格列净确切肾脏获益！

本文插图
图1 安全性结果
| 亚组主要终点结果[8]：研究根据患者基线预先设定了年龄、性别、种族、地理区域、有无2型糖尿病、eGFR、尿白蛋白/肌酐比值、血压8个亚组。对于各亚组的主要终点结果，达格列净组相对安慰剂组，各亚组间结果一致地体现出绝对优势（图2）。

本文插图
图2根据基线时预先设定的亚组中的主要终点
变化情况[8]：从基线到30个月时eGFR变化的最小二乘均值斜率，达格列净组和安慰剂组分别为-2.86±0.11和-3.79±0.11 ml/min/1.73 m2/年，组间差异为0.93 ml/min/1.73 m2（95%CI ， 0.61-1.25）（图3）。在最初的2周内，与安慰剂组相比，达格列净组的eGFR降低幅度更大（–3.97±0.15 vs.–0.82±0.15 ml/min/1.73 m2 。 2周后，与安慰剂组相比，达格列净组的平均eGFR变化更小（分别为-1.67±0.11 vs. -3.59±0.11 ml/min/1.73 m2），组间差异为1.92 ml/min/1.73 m2/年（95%CI ， 1.61-2.24）。

本文插图
图3两组间eGFR的变化情况
中早已显现[9] 。 2018年11月， DECLARE研究结果公布，除了在心血管方面的显著获益结果，达格列净还显著降低肾脏特异性复合终点mL/min/1.73 m2、ESKD、肾脏原因导致死亡）的发生风险达47%[HR· 0.53·（95%·CI：0.43-0.66）][3]（图4）[9] 。此外，与安慰剂相比，达格列净可降低新发持续白蛋白尿的发生率（风险比为0.79[95%·CI·0.72 ， 0.87]），降低新发大量蛋白尿的发生率（风险比为0.54·[95%·CI·0.45 ， ·0.65]），并使大量白蛋白尿大幅度消退（风险比为1.82[95%·CI·1.51 ， 2.20]）[9] 。