AGING CELL：上交大团队揭示衰老诱导肝脏脂肪变性背后的原因
【AGING CELL：上交大团队揭示衰老诱导肝脏脂肪变性背后的原因】导语：RAGE的上调可能在衰老相关的肝脏脂肪变性中发挥着关键的作用 。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以肝脏中异常的甘油三酯（TG）积累为特征 ， 已成为全球最常见的肝脏疾病之一 ， 影响着发达国家多达三分之一的成年人 。
越来越多的证据表明 ， 衰老是NAFLD发病的重要风险因素 。 其他研究显示 ， 与年轻对照组相比 ， 老年参与者由于肝组织中脂肪堆积增加 ， 对胰岛素表现出了明显的耐受性 。 然而 ， 至今为止 ， 关于老年人群中非酒精性脂肪肝的起始和/或进展的分子机制在很大程度上仍然未知 。
非酒精性脂肪肝的标志是TG在肝脏中的蓄积 ， 这源于TG合成和清除的不平衡 。 细胞内肝脏游离脂肪酸(FFA)的分解主要通过线粒体β-氧化系统进行调节 。 线粒体FFAβ-氧化系统受损被认为是导致肝脏脂肪变性的主要机制之一 。 事实上 ， 临床研究也表明 ， 非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏存在线粒体功能障碍和β-氧化受损 。
在分子水平上 ， 肝脏线粒体β-氧化主要受PPARα调控 ， PPARα驱动参与线粒体β-氧化的靶基因的表达 ， 如肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）、肉碱棕榈酰转移酶1b（CPT1b）和中链酰基-CoA脱氢酶（MCAD） 。 肝脏PPARα的表达已被认为是肝脏脂肪变性发展的关键 。
另一方面 ， 在临床前模型中 ， PPARα和线粒体β-氧化的激活可改善肝脏脂肪变性 ， 表明一个新的潜在治疗领域 。
最初 ， 高级糖化终产物受体（RAGE）被认为是神经系统的中枢调节器 ， 并被认为在衰老相关的动脉疾病中发挥重要作用 。 此外 ， RAGE在肝脏损伤以及胰岛素抵抗中也表现出重要作用 。
高级糖化终产物（AGEs） ， 是RAGE最重要的配体之一 ， 其在高血糖和胰岛素抵抗中的作用是众所周知的 。 然而 ， RAGE是否在衰老相关肝硬化的发展中起作用尚未研究 。
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最近 ， 上海交通大学的研究人员在AgingCell杂志发文 ， 其假设RAGE功能障碍可能参与衰老过程中肝硬化的发展 。 其研究了体重匹配的年轻（3个月大）、中年（10个月大）和老年（20个月大）C57BL/6小鼠的肝脏TG含量和基因表达谱 。
研究人员对小鼠的肝脏切片进行H&E和油红O（ORO）染色 。 为了排除肥胖对脂质沉积的影响 ， 研究人员特意选择了体重匹配的小鼠 ， 并发现老龄小鼠的肝脏/体重比和血糖较高 。
研究人员在老龄小鼠中还观察到肝脏TG的积累和高甘油三酯血症 。
为了解释老年小鼠肝脏TG积累的潜在机制 ， 研究人员检查了RAGE的表达 ， RAGE在衰老小鼠中明显上调 。 此外 ， RAGE的两个关键配体HMGB1和AGE的表达也在老年小鼠的肝脏中增加 ， 表明RAGE途径在衰老小鼠中被激活 。 相反的是 ， 老年小鼠中线粒体β-氧化相关基因（包括PPARα）有所下调 。
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此外 ， 葡萄糖代谢的关键调控因子--高级糖化终产物受体（RAGE）在老龄小鼠体内上调 。
从机制上看 ， RAGE的抑制可能上调了PPARα及其下游靶基因 ， 进而导致TG存留降低 。
最后 ， 研究人员发现 ， 老龄患者的肝脏RAGE表达增加 ， 这一发现与PPARα水平下降相关 。
综上所述 ， 该研究结果表明 ， RAGE的上调可能在衰老相关的肝脏脂肪变性中发挥着关键的作用 。
原始出处：
JianWanetal.Aging‐inducedaberrantRAGE/PPARαaxispromoteshepaticsteatosisviadysfunctionalmitochondrialβoxidation.AGINGCELL(2020).DOI:https://doi.org/10.1111/acel.13238
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