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线粒体|《自然》：解开数十年谜团，科学家首次发现人类细胞中的线粒体关键蛋白

▎药明康德内容团队编辑
近日 ， 顶尖学术期刊《自然》以“加速预览”形式上线的一篇研究论文 ， 引起了很多关注 。 科学家们首次在人类细胞中鉴定出了线粒体NAD+转运蛋白 。 这一发现不仅解开了困扰科学界数十年的谜团 ， 也为治疗与衰老相关的诸多疾病打开了新的大门 。
线粒体|《自然》：解开数十年谜团，科学家首次发现人类细胞中的线粒体关键蛋白
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【线粒体|《自然》：解开数十年谜团，科学家首次发现人类细胞中的线粒体关键蛋白】线粒体被称为细胞的“发电厂” ， 将营养物质转化为细胞的化学能 。 而在线粒体介导的能量生产和细胞功能中 ， 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中是必不可缺的关键分子 。 低水平的NAD+还是衰老的标志 ， 并与肌肉萎缩症、心力衰竭等疾病有关 。
尽管百年来对NAD+的研究很大一部分集中在线粒体内发生的过程 ， 然而NAD+究竟是怎么跑到线粒体里面去的 ， 却是长久以来的不解之谜 。 科学家们曾在酵母、植物细胞中找到了“转运蛋白” ， 它们可以把细胞质里的NAD+运送进线粒体 。 可是在哺乳动物的细胞内 ， 人们一直没有找到相对应的转运蛋白 ， 甚至怀疑是不是存在这类分子 。
线粒体|《自然》：解开数十年谜团，科学家首次发现人类细胞中的线粒体关键蛋白
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▲线粒体有双层膜结构 ， NAD+分子要进入线粒体需要转运蛋白的帮助（图片来源：123RF）
而在这项研究中 ， 科学家们有了明确的回答 。 经过实验验证 ， 他们发现一个过去功能不明的线粒体蛋白SLC25A51（又名MCART1） ， 正是人们长久以来在哺乳动物细胞中寻找的NAD+转运蛋白 。
为确认这种蛋白的功能 ， 研究人员分离出了人类细胞中的线粒体 ， 发现在增加SLC25A51后 ， 线粒体内部NAD+的浓度能显著提高；相反 ， 当缺少SLC25A51后 ， 尽管整个细胞的NAD+总量没有变化 ， 但进入线粒体内部的NAD+显著减少 ， 而且线粒体的耗氧量和生产能量分子ATP的能力都受到损害 。
另外 ， 同位素示踪技术也直接显示 ， 在这些人类细胞中 ， 线粒体内的所有NAD+都是从细胞质中转运进来的 ， 而不是在线粒体内部合成而来 。
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▲在几种不同的细胞系中过表达SLC25A51和其同家族的SLC25A52时 ， 线粒体内的NAD+水平升高；敲除SLC25A51时 ， 线粒体内的NAD+显著下降（图片来源：参考资料[1]）
“我们早就知道 ， NAD+在线粒体中起着至关重要的作用 ， 但它如何到达那里的问题一直没有得到解答 。 ” 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Joseph A.Baur教授说 ， “此次发现开辟了一个全新的研究领域 。 现在我们知道NAD+是如何运输的 ， 就可以在亚细胞水平上操纵它 ， 选择性地消耗或添加这种分子 。 ”
研究人员指出 ， 调节NAD+水平可以靶向多种疾病的治疗 。 过去由于无法精准地靶向线粒体来控制 ， 在整个细胞范围内增加或降低NAD+水平 ， 有可能导致基因表达或其他类型代谢的意外改变 。 随着人类细胞线粒体NAD+转运蛋白的首次发现 ， 科学家们可以开发新的疗法 。
例如 ， 很多癌细胞严重依赖糖酵解代谢过程 ， 而糖酵解和线粒体的呼吸作用都要用NAD+ ， 激活转运水平可以使细胞更偏向于呼吸作用而减少糖酵解 ， 让癌细胞处于不利地位 。
再比如 ， 心脏要源源不断地向外周组织供血 ， 就需要大量的线粒体产生能量 。 如果能特异调控心肌细胞的线粒体吸收NAD+ ， 将有望改善衰竭的心脏功能 ， 还可能在运动过程中帮助增强耐力 。
尽管对于这些应用来说 ， 目前的研究还处于早期阶段 ， 但围绕着线粒体NAD+和转运蛋白基因的新研究已经打开了一扇门 。
参考资料
[2] Penn Researchers Solve Decades Old Mitochondrial Mystery that Could Lead to New Disease Treatments. Retrieved Sep. 13, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-solve-decades-old-mitochondrial-mystery-that-could-lead-to-new-disease-treatments
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