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动物模型|【收藏】三千字总结常用的自闭症研究啮齿类动物模型

自闭症谱系障碍是一种高度异质性神经发育障碍性疾病 ， 近年来其患病率不断升高 ， 但该病的病因及发病机制尚不清楚 ， 从动物模型出发探索其病因和发病机制是必然趋势 。 在此brainnews编辑部总结了国内外常用的自闭症啮齿动物模型 。
（一）基因遗传模型
1.Cntnap2基因敲除小鼠
CNTNAP2基因位于7号染色体上, 编码CASPR2 (CONTACTIN-ASSOCIATED PROTEIN 2) 蛋白 ， 主要以细胞粘附分子和受体的形式在脊椎动物的神经系统中发挥功能 。 Cntnap2 KO小鼠表现出社交互动减少 ， 重复行为增多 ， 以及青少年的超声波发声减少等自闭症样行为 。
除了ASD相关行为的这些缺陷外 ， Cntnap2 -/-小鼠还表现出异常的神经元皮层迁移 ， 皮层中的异步神经元放电 ， 抑制性中枢神经元数量减少 ， 过度活跃和癫痫发作 。
动物模型|【收藏】三千字总结常用的自闭症研究啮齿类动物模型
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（图片来源：Kazdoba TM, Leach PT, Crawley JN. Behavioral phenotypes of genetic mouse models of autism. Genes Brain Behav. 2016;15(1):7-26. doi:10.1111/gbb.12256）
2.Neuroligins( NLGNs)相关的ASD模型
Neuroligins是位于突触后膜上的细胞粘附分子 ， 与突触前的伴侣蛋白neurexins相互作用 ， 通过影响突触形成来促进突触神经传递 。 一些研究表明 ， Neuroligin参与突触的调节和规范 ， 而不是突触的形成 。 在已知的人体内表达的五种 NLGN 基因中( NLGN1、NLGN2、NLGN3、NLGN 4X 及 NLGN 4Y)， NLGN3 和 NLGN4 与 ASD症状关系最为密切 。 在连锁和先证者案例研究中使用氨基酸测序 ， 已经在自闭症患者中发现了NLGN3和NLGN4序列的缺失和移码 。
Neuroligin-3敲入（R451C）小鼠 ， 在451位点用精氨酸替换半胱氨酸 。 NLGN3 基因敲入主要影响 GABA 抑制性突触的功能而导致脑内递质水平的失衡及脑发育紊乱 。 NLGN3KI（即基因敲入）小鼠增强抑制性突触传递 ， 并伴随着社会交往缺陷和空间学习能力增强 。
NLGN3 KO小鼠表现出正常的社交能力 ， 但在恐惧调节和嗅觉方面存在缺陷 ， 以及过度活跃和总脑容量减少 。 Nlgn4 KO小鼠表现出ASD核心症状中的社会交往和社会交流障碍两种异常行为 ， 但没有发现重复的行为和其他ASD临床症状 。
3.Neurexin相关的ASD模型
Neurexins是一类细胞黏附蛋白 ， 发现于突触的突触前末端 ， 编码α和β神经毒素 ， 与Neuroligin结合 ， 在突触的黏附、分化和成熟中具有重要作用 。 许多关联研究已经确定了位于染色体2上的NRXN1基因在智力残疾和其他综合征中的突变 ， 包括几个自闭症病例 。 Neurexin-1αKO小鼠表现出更多的梳理 ， 减少的运动活动和增加的攻击性 。
4.Shanks相关的ASD模型
Shanks 是一类突触后密度蛋白 ， 可同多种离子型和代谢型谷氨酸受体相互作用 ， 并与肌动蛋白细胞骨架相联系 。 Shank3的突变与ASD和Phelan- McDermid综合征有关 ， 其特征包括全脑发育迟缓、智力残疾、言语延迟或缺失和轻微畸形等特征 。
目前已构建了多种针对 Shank3 的多种动物模型 ， Shank3正在成为ASD研究的热点基因 。 每种 Shank3亚型都产生了突变小鼠 ， Shank3基因的各个区域都缺失 ， 其中一些表现出社会性缺陷 ， 而其他的表现出正常的社会性 。 社交能力降低、超声波发声减少和重复自我梳理频率高 ， 社交能力降低、超声波发声减少和高水平的重复自我修饰取决于哪种异构体被删除 。
5.其他
除上述基因相关的模型外 ， 国内外报道尚有methyl-CpG-binding protein2 ( MECP2) 基因模型、fragile X mental retardation1 gene ( FMＲ1 ) 基 因 模 型、tuberous sclerosis complex 1 /2 ( TSC1 /2) 基因模型等 ， 这些基因均是在 ASD 临床个体中发现并经基因敲除动物模型验证 ， 是对 ASD 的基因遗传性的有力佐证 ， 也是研究基因靶点调控的重点基因 。
动物模型|【收藏】三千字总结常用的自闭症研究啮齿类动物模型
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（图片来源：Nicolini C, Fahnestock M. The valproic acid-induced rodent model of autism. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):217-227. doi:10.1016/j.expneurol.2017.04.017）
（二）特发性动物模型
1.BTBRT+ tf / J 小鼠模型
BTBRT+Itpr3tf/J (BTBR)近交系小鼠是目前公认的最具ASD 核心临床特征且能够稳定子代复制的动物模型,通过改变C57BL/6J(C57)小鼠Disc1、Itpr3、T+ 3个基因得到 。
在行为学实验中BTBRT+ tf / J小鼠主要表现出交互性社交行为减少、发声能力降低和高度刻板重复的自我理毛行为 ， 这与人类的 ASD 核心症状极为类似 。 此外 ， BTBR小鼠的一个重要的解剖学特点是脑胼胝体缺失 ， 海马连合减少 。 BTBR小鼠的一些行为特点与ASD一致 ， 最突出的是其解剖特点与许多ASD胼胝体的研究一致 。
2.BALB /cByJ 小鼠模型
BALB /cByJ 是另一种近交小鼠品系 ， 与具有高社交性的近交小鼠品系例如 C57BL /6J 和 FVB /NJ小鼠相比 ， 显著表现出社交障碍和刻板行为 。 影像学上 ， BALB /cByJ 小鼠亦表现出胼胝体体积的缩小 。 BALB /cByJ 小鼠需特定的对照组 ， 且不能完整呈现 ASD 的全部典型临床症状 ， 目前研究和应用相对较少 。
（三）环境因素诱导的模型
1.丙戊酸( valproic acid ， VPA)
VPA是一种常用的抗癫痫药物 ， 也用于治疗双相情感障碍和神经性疼痛 ， 主要通过调节 γ－氨基丁酸的浓度减低神经元的兴奋性而发挥药效 。 研究发现 ， 早期妊娠阶段服用 VPA后其子代存在较高的罹患ASD的风险 。 在动物实验中 ， 研究者通过母鼠孕期 VPA暴露模拟出新生鼠的典型 ASD 模型 ， 表现出刻板、重复行为增加、对疼痛敏感性减低探索性活动减少、社会交流行为减少等典型行为异常 ， 该模型也是国内报道较多的动物模型 。
2.母体免疫激活( maternal immune activation ， MIA) 模型
流行病学研究证实孕期尤其是孕前3月内的感染是后代发生ASD的一个重要危险因素 。 据此 ， 研究者将孕期母鼠暴露于多核糖核苷酸－多聚胞苷酸 ( I: C ) ( polyriboinosinic-polyribocytidylic acid ， Poly IC) 、脂多糖、模拟病毒、细菌感染等环境 ， 激活母体免疫系统 ， 诱导 MIA 模型 。 研究发现 ， MIA 动物模型的后代所表现的行为特点与ASD的核心症状相似：社交能力的降低以及行为学实验中高度重复刻板的理毛和挖掘行为（埋珠实验） 。
参考文献：
1. Kazdoba TM, Leach PT, Crawley JN. Behavioral phenotypes of genetic mouse models of autism. Genes Brain Behav. 2016;15(1):7-26. doi:10.1111/gbb.12256
2. Nicolini C, Fahnestock M. The valproic acid-induced rodent model of autism. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):217-227. doi:10.1016/j.expneurol.2017.04.017
3. 周荣易,党伟利,周正,李华伟,张晰.孤独症谱系障碍动物模型研究进展[J].中国实验动物学报,2019,27(03):380-386.
4. 胡纯纯,刘春雪,徐秀.孤独症谱系障碍动物模型的研究进展[J].中国循证儿科杂志,2015,10(06):463-469.
5. 李燊,吴海涛.孤独症谱系障碍实验动物模型研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2020,34(02):133-141.
作者：PiKa（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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