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肿瘤抑制新途径 引发制药巨头激烈竞逐的赛诺根SERD技术究竟是什么？

2014年 ， 赛诺根制药（Seragon Pharmaceuticals）旗下一款关键SERD（选择性雌激素受体降解剂）乳腺癌药物ARN-810正处于I期临床阶段 ， 瑞士制药巨头罗氏（Roche）便以17.25亿美元将其收购 ， 这一口服SERD技术随后更催生了辉瑞、诺华、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头们角逐的又一乳腺癌利基市场 。 华尔街著名投行Jefferies Group称之为每年至少30亿美元以上的市场机会 。
SERD是雌激素受体（ER）的竞争性拮抗剂 ， 可以诱导ER构象改变 ， 进而诱导受体降解 。 即便在激素依赖性乳腺癌对内分泌治疗产生抗性的情况下 ， SERD依旧可阻断该类肿瘤的信号通路 。
【肿瘤抑制新途径 引发制药巨头激烈竞逐的赛诺根SERD技术究竟是什么？】
肿瘤抑制新途径 引发制药巨头激烈竞逐的赛诺根SERD技术究竟是什么？
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就在近期 ， 这一市场迎来了重磅进展 。 赛诺菲旗下的SAR439859胶囊在中国申报IND（受理号：JXHL2000021） ， 且SAR439859作为ER+/HER2-乳腺癌患者的二线治疗药 ， 已进入II期临床试验 。
与之相比 ， 罗氏的SERD研发进展则要超前一步 。 在当初收购赛诺根制药时 ， 罗氏便认定这是一种能够真正改变乳腺癌市场规则的药物 。 尽管ARN-810作为前一代SERD已经终止临床 ， 但罗氏却通过赛诺根制药的技术优化出了第三代SERD RG6171 。 罗氏还透露 ， 目前RG6171已经进入III期临床试验 ， 该试验将CDK4抑制剂与SERD联合用于一线治疗 ， 并称其是“best-in-class”（同类最佳） 。
一直以来 ， ER+/HER2-乳腺癌的治疗以内分泌疗法为主 。 长期使用第一代选择性雌激素受体调节剂如它莫西芬（tamoxifen）、阿那曲唑、芳香酶抑制剂不仅导致患者产生耐药性 ， 还极易复发 。
这就为开发SERD提供了思路 ， 研发人员通过在非甾体类母核上拼接一个合适的侧链 ， 合成了可口服吸收的SERD 。 SERD具有诱导受体降解的功能 ， 具有抗耐药性的潜力 。 不过 ， 为了追求更为理想的特性 ， 科学家仍在不断优化其组成结构 ， 而关键临床数据才是最终考验这些药物的直接体现 。

肿瘤抑制新途径 引发制药巨头激烈竞逐的赛诺根SERD技术究竟是什么？
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最早获批上市的SERD是阿斯利康（AstraZeneca）的Faslodex ， 其在2002年获FDA批准上市 ， 2018年销售额已突破10亿美元 。 Faslodex通常是作为芳香化酶抑制剂治疗无效后的二线治疗 。 遗憾的是 ， Faslodex肌注给药的方式和生物利用度低限制了该药的持续发力 ， 因此制药行业亟需开发一款更为高效的口服药物 。
在SERD临床进展中 ， 赛诺根制药技术推动的RG6171最先走进III期临床试验 ， AR439859作为ER+/HER2-乳腺癌患者的二线治疗药的II期临床结果预计在2020年底前公布 ， 最快将在2021年向美国FDA递交新药上市申请 。 赛诺菲新任CEO甚至将其定位为集团六大增长动力之一 ， 这更使得SERD作用机制成为全行业的焦点 。
据EvaluatePharma披露的数据显示 ， 辉瑞（Pfizer）与Zentails联合开发的Zn-c5 ， G1 Therapeutics公司的rintodestrant以及诺华（Novartis）旗下LSZ102的临床数据都有望在2020年出炉 ， 阿斯利康旗下的AZD9833也已经进入II期临床 。 此外 ， Radius Health公司的elacestrant也已经进入EMERALD研究 ， 该药物在之前的实验中获得了良好的缓解率数据 ， 但由于该公司战略规划的改变 ， 该公司已计划不再对该项目继续投资 。


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