小胶质细胞|最新综述：小胶质细胞如何影响Tau病理？
在包括阿尔茨海默病（AD）在内的所有神经退行性疾病的病程进展中 ， 大脑中失去控制的免疫反应不容忽视 。 最近的研究已证明tau蛋白具有prion样特征 ， 并且小胶质细胞变化与tau病理有关 。 尽管尚不清楚当中的先后次序 ， 但tau本身的种子扩散特性小胶质细胞对tau传播的促进作用很可能共同起作用 ， 并且对退行性病变的发生和发展至关重要 。 据现有证据 ， 靶向tau种子并控制复杂炎症过程中的某些信号传导途径可能作为治疗神经退行性疾病的一种新的治疗策略 。 这篇发表在Frontiers in Aging Neuroscience的文章Role of Microglial Cells in Alzheimer’s Disease Tau Propagation综述了小胶质细胞在AD相关Tau病理中的作用 。
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AD的组织病理学特征是细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内高磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs） ， 伴随着神经元和突触的丧失以及炎性因子水平的升高 。 如图1 ， 在将4μg预制的合成tau原纤维接种到成年Wistar大鼠内嗅皮层3天后 ， 大脑中可见处于不同激活阶段的表达Iba1的小胶质细胞 。
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图1. Iba1标记的免疫细胞化学表达可视化了小胶质细胞的形态 。 （A）海马（CA1） ， （B）内嗅皮层 ， （C）活化小胶质细胞 ， （D）静息小胶质细胞 。
小胶质细胞是代表了大脑中部分先天免疫系统的一类髓样细胞 ， 而髓样细胞起源于卵黄囊 ， 并在早期胚胎发育过程中定植在中枢神经系统（CNS）中 ， 它们对于维持中枢神经系统的稳态和免疫反应至关重要 。 有人提出小胶质细胞根据其细胞外环境分化为M1、M2两种不同的表型 。 M1释放炎性介质 ， 例如IL-1β、TNF-α、NO和ROS等可以消除潜在的病原体 。 相反 ， 由于M2表型的吞噬活性和抗炎作用 ， 其被认为具有神经保护作用 。 M2型小胶质细胞促进了组织修复和细胞外基质重建 ， 并释放抗炎细胞因子 ， 维持了体内环境的平衡 。
尽管小胶质细胞在病理状态下作为免疫调节剂的作用仍存在争议 ， 但其在脑发育过程中的关键作用受到广泛认可 。 小胶质细胞通过其吞噬作用控制突触的形成和消耗 ， 并且其数量或激活状态会影响发育中大脑的神经前体细胞的数量 ， 这些对于大脑正常发育和行为表现至关重要 。
在AD中 ， 由于Aβ蛋白或其它胞内外的APP代谢产物以及神经原纤维改变 ， 小胶质细胞处于连续激活状态 。 小胶质细胞持续过度活化造成的结果是促炎介质的过量产生 ， 从而形成细胞毒性环境 ， 最终可能导致神经元丧失和认知功能下降 。 其中 ， ROS的过量产生似乎是炎症的有害作用中最重要的一环 。 氧化应激过程进一步诱导促炎细胞因子的产生 ， 从而形成导致神经退行性变的恶性循环 。
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图2. Tau种子形成的示意图
Tau蛋白主要在神经元中表达 ， 对于微管组装和细胞骨架的稳定至关重要 。 磷酸化是tau的主要翻译后改变之一 ， 对tau的功能调节至关重要 ， 因为它可以降低其与微管的结合能力 。 然而 ， 只有正确的tau磷酸化模式才能起效 ， 而过度磷酸化甚至会引起tau的异常折叠 。 tau寡聚物一旦形成 ， 即使去磷酸化也可以保持稳定 ， 但错误折叠的tau不能正确地稳定微管 ， 反而导致其降解和胞内聚集 。
Tau蛋白可以介导神经退行性疾病中的炎症反应及小胶质细胞的活化 。 研究表明 ， 在带有NFT的神经元附近发现了活化的小胶质细胞；并且 ， 相较之与老年斑的关联 ， 小胶质细胞活化与NFT之间存在更好的相关性 。 有证据显示 ， 活化的小胶质细胞可通过破坏树突和轴突加剧进一步tau病理 ， 而抑制炎症反应或许能够改善此现象 。 众所周知 ， 适当的小胶质细胞反应对维持健康的大脑环境至关重要 。 然而 ， 如果小胶质细胞不能完全将tau蛋白加工成无毒形式 ， Tau种子可以在外泌体内释放 ， 此时小胶质细胞反而可能促进tau种子在相邻细胞中的扩散 。
另一方面 ， 聚集的Tau以prion样种子的形式激活NLRP3-ASC炎性小体 。 Nod样受体（NLR）是激活先天免疫反应的重要传感器之一 ， 与NLRP3分子结合诱导ASC异聚体的形成 ， 进一步引起小胶质细胞活化和促炎细胞因子的升高 ， 造成细胞内部的损伤 。 Tau蛋白的种子扩散性和胞外ASC异聚体的摄取均可引发持续的小胶质细胞过度活化和严重的炎症反应 ， 形成恶性循环 。
因此 ， Tau蛋白的种子潜能与小胶质细胞活化可能共同起作用 ， 并促进tau的扩散 ， 这对于大脑退行性改变的发生和发展至关重要 。 本文总结了小胶质细胞-Tau病理的关联 ， 揭示了一些具备研究价值的新问题 ， 有利于寻找治疗或预防AD的新方法 。
参考文献：
PANIE, LANGER HORVAT L, HOF P R, et al. Roleof Microglial Cells in Alzheimer’s Disease Tau Propagation [J].
作者：乐行僧（brainnews创作团队）
校审：Simon (brainnews编辑部)
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