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治疗|靶向治疗“狙击”肺癌——易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）( 三 )


从理论上说 ， 影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新型抗肿瘤药 。 现在国际医学界讨论的热点“易瑞沙”就是其中之一 。
易瑞沙（Iressa) ， 学名吉非替尼 。 是英国阿斯利康公司研制出的一种靶向药物 。 吉非替尼是苯胺奎唑啉化合物 ， 一种强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂 。 EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达 。 如结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等 。 EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体 ， 是酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一成员 ， 也叫Her-1 。 这个家族一共4个成员 ， 分别叫Her-1、Her-2、Her-3和Her-4 。 现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用 ， 它的过度表达常预示病人预后差、转移快、生存较短等 。
EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而起作用 。 一旦特异性配体（Ligand)如EGF或TGF-a结合上去 ， 就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体 ， 从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞生长和存活 。
当阿斯利康公司雄心勃勃地准备在欧盟推动易瑞沙上市时 ， 从美国那边却传来了一个打击性的消息 。 2004年12月17日 ， 一项易瑞沙和安慰剂相比较的临床研究（ISEL研究）显示 ， 人组的1 692例患者初步结果未能显示吉非替尼与安慰剂相比能够延长生存期 。 在所有患者中 ， HR=0.89 ， P=0.11 ， 中位生存期分别为5.6个月vs5.1个月；在腺癌患者中 ， HR=0.83 ， P=0.07 ， 中位生存期分别为6.3个月vs5.4个月 。 虽然研究显示在肿瘤的缩小方面吉非替尼有优势 ， 但并未能转化为化为有统计学差异的生存期延长 。 吉非替尼在肺癌临床试验中显示未能延长化疗耐药患者的生存 。
对于阿斯利康公司来说 ， 这一结果无疑是当头一击 。 因为吉非替尼在美过是通过快速审批程序进入市场的 ， 所以美国食品药品管理局（FDA)可能要考虑对其进行一定的限制 ， 如只限于用于服药有效的肺癌患者 ， 实际上这是对易瑞沙判了死刑 ， 完全断绝了易瑞沙用于新患者的机会 。 原本踌躇满志想在欧盟上市的计划 ， 也顿成泡影 。
易瑞沙泛亚洲研究
虽然易瑞沙在美国遭到了挫折 ， 但在亚洲却遇到了另一种截然不同的待遇 。 日本的科学家最早对易瑞沙的疗效进行了研究 ， 虽然在I期研究中产生了一些如恶心、呕吐、皮肤反应等不良反应 ， 但在Ⅱ、Ⅲ期的治疗中却显示出了不错的结果 。 对比一下 ， 易瑞沙对亚洲人群的疗效要明显高于欧美 ， 是一种很好的二、三线药物 。
于是 ， 由中国、日本、新加坡等9个亚洲国家和地区的87个医学中心联合参与 ， 组织了一次“易瑞沙泛亚洲研究” （Iressa Pan-ASia Study, IPASS) ， 研究结果发表在2009年8月份的《新英格兰医学杂志》上 。
主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍 ， 这项随机开放Ⅲ期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了 1 217例ⅢB/Ⅳ期非小 细胞肺癌患者 。 所有肺癌患者均未接受过化疗 ， 无吸烟史或曾轻度吸烟 ， WHO体能状态（PS)评分为0~2 ， 组织学检查结果为肺腺癌 。 随机化后 ， 609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗 ， 608例肺癌接受卡铂+紫杉醇（CP方案)治疗 。 研究主要目的是在意向治疗分析(ITT)人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存（PFS) ， 次要终点包括总生存（OS)、客观有效率（ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性 。
经22个月随访发现 ， 吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组[风险比（HR)为0.74 ， P<0.000 1] 。 值得注意的是 ， 在治疗的前6个月 ， CP方案组PFS优于吉非替尼组 ， 但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组 。 这可能与肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变相关 ， 在治疗的前6个月 ， 常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好 ， 但化疗疗效不能长期维持 。 而吉非替尼的疗效则长期稳定 ， 因此 ， 随时间推移 ， 吉非替尼的优势就显现出来了 。 EGFR突变分析结果也支持了这一点 ， 在突变人群中 ， 吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者（HR=0.48 ， P<0.000 1) ， 在无突变人群中则相反 。


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