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科技日报|人类基因组草图再添细节 X染色体被无死角解码

人类基因组草图再添细节 X染色体被无死角解码
本报采访人员 张 晔
这是基因测序技术的一小步 ， 却有可能是人类基因工程学发展的一大步 。
近日 ， 美国国立卫生研究院（NIH）人类基因组研究所（NHGRI）的研究人员宣布 ， 终于获得了人类X染色体的完整、无间隙、端对端的序列信息 。
这一突破性发现公布在《自然》杂志上 ， 这表明有可能生成一个人类染色体的精确碱基序列 ， 产生人类基因组的完整序列 。 NHGRI主任、医学博士埃里克·格林说：“这项成就开启了基因组学研究的新纪元 。 ”
耗资30亿美元、于1990年启动的人类基因组计划 ， 经过十年努力 ， 在2000年绘制出首个人类基因组工作草图 。 这是有史以来最准确、最完整的脊椎动物基因组序列 。
但是 ， 承载人类遗传密码的“密卷”并未被百分之百地破译 ， 仍然存在大量未知的缺口 。 这些缺口为什么迟迟不能补上？这次帮助科学家获得X染色体完整序列的是什么基因测序技术？剩余的基因序列空白 ， 能够顺利补上吗？
给人类基因组测序就像在拼图
如果你家里有小朋友 ， 或者你就是一个拼图爱好者 ， 挑战更多片数、更大画幅的拼图一定是你追逐的目标 。
但是 ， 你想过吗 ， 有一群不同国别的科学家也在挑战一幅巨大的拼图 ， 而这幅“拼图”可能包含的碎片高达数十亿片 。 这幅巨大的“拼图”实际上就是全球许多机构和科学家多年来一直在努力完成的作品 ， 也就是人类基因组图谱 。
DNA（脱氧核糖核酸）片段储存着生命的种族、血型及孕育、生长、凋亡等过程的全部信息 。 生物体的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象都与DNA有关 。
人类基因组非常长 ， 包含约30亿个碱基对 。 通过定位这些碱基对在DNA链上的准确位置 ， 进而识别分析出各种基因及其功能 ， 将使人类最终征服癌症、心脏病、阿尔茨海默症等多种顽疾 。
需要说明的是 ， 人类基因组并非对某一个人进行测序研究 。 人类的基因大体相似 ， 无论你是男是女 ， 黄皮肤还是蓝眼睛 。 但是 ， 每个人都有自己的基因组“副本” ， 而且每个“副本”都略有不同 。
因此 ， 在基因组研究中 ， 通常会采用“参考基因组”的概念 。 参考基因组是一个由科学家组装的核酸序列数据库 ， 作为物种的一个基因组参考模版 。
基因组参考联盟（GRC）负责对参考基因组进行不定期更新 。 但目前参考基因组仍然不完整 ， 其中的DNA序列存在许多缺口等待着填补 。
“由于人类基因组太长了 ， 目前任何测序技术都无法一次性读取所有的序列信息 。 因此 ， 科学家只能把基因组打碎成一个个小片段进行测序 ， 最后再组装起来 。 ”南京医科大学生物信息学系主任汪强虎教授说 ， 在外人看来 ， 这些科学家所做的工作就像是在“拼图” 。
在这幅“拼图”中 ， 有许多重复的序列 。 由于测序技术只能完成短片段读取 ， 重复序列就会导致许多看起来几乎完全相同的短片段出现 。 “这就好比拼图中的蓝天、草原 ， 其中的每一小块都是蓝色或绿色 ， 但又没有线索告诉我们这些片段如何拼接在一起 。 ”汪强虎说 ， 这就带来了许多缺口 。
首先攻下的为何是特殊的X染色体
众所周知 ， 人的细胞中有一个细胞核 ， 细胞核的遗传物质在23对染色体上 ， 其中有一对是性染色体 。 如果是女性 ， 这对性染色体就是XX ， 但如果是男性 ， 就是XY 。 而每个人的性染色体一半来自父亲一半来自母亲 。
“科学家选择X染色体进行补缺测序是有原因的 。 ”汪强虎说 ， X染色体在23对染色体中长度中等 ， 但是又包含许多遗传信息 ， 一旦能将X染色体完整测序 ， 也将为今后其他染色体的完整测序提供参考 。
“这并非说Y染色体就不重要 。 ”汪强虎说 ， Y染色体有27个特别的编码基因 ， 是X染色体没有的 ， 从这点看 ， 男孩要比女孩多27个来自爸爸的编码基因 。
今年2月告破的28年前南京医科大学女学生遇害案件 ， 就是依靠Y-STR家系排查技术 ， 先通过Y染色体分析找到家族 ， 再通过采集嫌疑人家族中11名男性口腔拭子并进行DAN比对 ， 确认罪犯 。
“Y染色体为男性特有 ， 只能来自于父亲的遗传 ， 有点类似古人说的‘一脉相承’ 。 ”汪强虎告诉采访人员 ， 就是爷爷传给父亲 ， 父亲传给儿子 。 因此 ， 一个家族里只要对一位男性的Y染色体进行了检测 ， 也就基本知道这个家族里其他男性的Y染色体什么样 。
女性会继承两条X染色体 ， 一条来自母亲 ， 一条来自父亲 。 但是 ， 这两条X染色体并不相同 ， 它们的DNA序列包含许多差异 。
在这项研究中 ， 研究人员没有对人类正常细胞的X染色体进行测序 。 而是选用了一种特殊的雌性细胞——具有两条来源相同的X染色体 。 与仅具有X染色体单拷贝的雄性细胞相比 ， 这种细胞可提供更多的DNA进行测序 。 它还可以避免分析典型雌性细胞的两个X染色体时遇到的序列差异 。
纳米孔技术是X染色体测序最大功臣
与20年前获得的人类基因组草图相比 ， 这次科学家将X染色体完整测序 ， 最大功臣就是纳米孔测序技术 。
“这是一种第三代测序技术 。 ”据汪强虎介绍 ， 1996年美国哈佛大学的丹尼尔·布兰顿、加州大学的大卫·迪默及其同事 ， 在美国《国家科学院院刊》杂志上首次发表文章指出 ， 可以用膜通道检测多核酸序列 ， 成为纳米孔测序技术的起源 。
此次研究使用的是一种特殊的纳米孔测序仪 ， 它通过检测单个DNA分子通过膜上的小孔（纳米孔）时电流的变化 ， 对DNA进行测序 。
“纳米孔测序技术可以获得包含数十万个碱基对的‘超长读取’ ， 这样的长度可以跨越整个重复区域 ， 从而绕过了一些复杂的挑战 。 ”汪强虎告诉采访人员 ， 第一代基因测序技术一次只能读取几百个碱基对 ， 近二十年来测序技术取得长足进步 ， 让那些曾经被认为十分棘手的重复序列测序 ， 变得相对容易 。
“这一成果无疑是个里程碑 。 ”汪强虎表示 ， 通过分析X染色体的基因信息 ， 科学家或将很快攻克一些复杂疑难疾病 。
比如X染色体上有著名的基因F8（凝血因子8）和F9(凝血因子9） ， 凝血因子8和9缺乏会导致血友病 。
因为男性只有一条X染色体 ， 一旦出现问题 ， 就无法正常产生凝血因子8和9 。 这也是为何血友病通常发生在男性身上的原因：女性带有两条X染色体 ， 如果有一条染色体出现问题 ， 而另一条正常 ， 通常不会出现血友病的病症 ， 但是会遗传给下一代 。
汪强虎认为 ， 新的人类基因组序列填补了目前人类参考基因组中的许多缺口 ， 为基因组研究开辟了新的领域 。 但潜在的挑战依然存在 ， 比如 ， 1号染色体和9号染色体的重复DNA片段比X染色体上的要长得多 。 科学家接下来计划继续努力弥合更多未知的缺口区域 。
【科技日报|人类基因组草图再添细节 X染色体被无死角解码】与此同时 ， 针对中国人的多个基因组计划也在实施之中 ， 汪强虎介绍说：“目前人类参考基因组是以欧美人群为蓝本 ， 但是欧美人群与中国人的基因还存在细微差别 。 例如中国工程院院士、南京医科大学沈洪兵教授课题组通过全基因组关联研究 ， 找到与中国人肺癌有关的19个易感基因 ， 作为中国人群肺癌多基因遗传风险评估指标 ， 可实现前瞻性预防 。 ”


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