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心血管|五位心血管大牛、四项最新研究解读，三个未来治疗方向，这次会议值得一看

心血管疾病（CVD）是全球第一大致死疾病 。 据世界卫生组织统计 ， 每年有近 1800 万人死于 CVD ， 占全球死亡总人数的 30% 以上 。 CVD 死亡率和发病率居高不下 ， 但这个领域的药物研发却并不算是热点 。 从 2012～2019 年 美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市新药的数量来说 ， CVD 新药在所有适应证中占比不到 10% ， 远低于肿瘤新药 。 临床急需新治疗药物和治疗策略 ， 这是一个迫切需要解决的全球性重大公共卫生问题 。
2020 年 8 月 24 日 ， 「拜耳在心血管领域：今天与明天」线上会议顺利召开 。 会上 ， 英国南安普敦大学Keith Fox 教授担任大会主席 ， 与拜耳血栓与血液领域临床开发负责人Frank Misselwitz 博士、芝加哥大学美国心脏协会高血压综合中心主任George Bakris 教授、德国法兰克福大学Rupert Bauersachs 教授、杜克-新加坡国立大学心血管学术临床项目Carolyn Lam 教授等五位心血管领域专家 ， 就当前心血管领域的治疗现状进行了深入研讨 ， 并结合近期多项相关重要临床研究结果 ， 探讨了未来 CVD 管理和治疗的发展方向 。
当下：从研发历史和试验方向 ， 看 CVD 治疗未来
在过去的几十年里 ， CVD 的治疗已经发生了翻天覆地变化 。 从阿司匹林到钙通道阻滞剂 ， 再到血管紧张素 II 受体阻滞剂、鸟苷酸环化酶刺激剂等多款新型药物被应用于临床 ， 越来越多的心血管疾病谱中的适应症都有了治疗和管理方案 。
会上 ， Frank Misselwitz 博士首先结合当前临床这些重要现实 ， 从两款重要开发候选药物 Vericiguat 和 Finerenone 出发 ， 分享了他在过去的 30 多年里 ， 在心血管药物开发中积累下的宝贵经验；随着多项重要临床开展 ， 这些药物已形成较为广泛全面的血管临床药物、相应数据收集及研究成果 。
在静脉栓塞防治方面 ， EINSTEIN 研究探索了深静脉血栓、肺栓塞的治疗；在卒中预防方面 ， ROCKET AF 研究进行了多中心大样本研究；在冠状动脉防治方面 ， COMPASS 研究评估了慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的药物治疗 ， VOYAGER PAD 研究则在它基础上 ， 进一步比较了症状性 PAD 患者下肢血管重建事件 。
心血管|五位心血管大牛、四项最新研究解读，三个未来治疗方向，这次会议值得一看
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图 1：Frank Misselwitz 博士分享在研候选药的心血管管线
未来：CVD 治疗新方向探索 ， 四项最新研究、三大关键词
关键词一
全新机制：开拓特殊通路 ， 心衰治疗未来可期
全球约有 6000 万人患有心力衰竭 ， 是老年人最主要的住院原因之一 。 尽管治疗方法不断进步 ， 心衰患者预后仍然较差 ， 约 1/5 患者在治疗后出现事件 ， 并陷入在每次事件后反复入院的恶性循环；并最终导致死亡风险增加 ， 约 50% 患者在诊断后 5 年内死亡[1-3] 。
加之 ， 心力衰竭早期的症状和体征主要为呼吸困难、疲倦 ， 比较隐匿；大多数心力衰竭患者都无法及早获得诊断 ， 也没有在疾病早期发现病情 ， 直到他们最终因失代偿性心力衰竭出现在医院 。 对此 ， Carolyn Lam 教授也在会上呼吁 ， 心衰问题应得到更多重视 。
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图 2：Carolyn Lam 教授展示恶性心衰事件 。 这些恶化的症状和体征需要加强治疗 ， 通常需要住院治疗 ， 或者至少需要紧急就医和静脉注射治疗 。
在对心衰机制进行了深入阐释后 ， Carolyn Lam 教授指出 ， 水溶性鸟苷酸环化酶对血管和心脏功能调节至关重要 。 心衰患者由于一氧化氮生成及活性受损 ， 鸟苷酸环化酶无法被充分激活 ， 往往会导致心脏和血管的功能异常 。
而针对这一机制开发的心衰新型药物 Vericiguat ， 以及最新的VICTORIA 研究临床试验结果 ， 也为探索心衰领域治疗带来了更多地全新可能 。
Vericiguat 是针对心衰适应症的口服可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂 ， 有可能成为在常规指南推荐治疗基础之上的重要新手段 。 这是因为 ， Vericiguat 可以有效恢复特殊通路 NO-sGC-cGMP 的功能 ， 这也是此前各疗法尚未触及的全新领域 。
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图 3: Carolyn Lam 教授阐释 VICTORIA 试验的关键信息 ， 包括疗效、安全性以及患者人群事件发生率
在针对发生恶化事件的症状性慢性心衰患者（射血分数
VICTORIA III 期研究结果显示 ， Vericiguat 降低主要复合终点事件相对风险高达 27% 。 无论患者接受何种心衰基础治疗 ， Vericiguat 均显示出对心血管死亡或心衰住院复合终点的治疗效果 ， 绝对风险降低为 4.2/100 患者年 。 同时 ， Vericiguat 耐受性良好 ， 与之前研究中的安全性结果一致[4] 。
目前 ， Vericiguat 已在美国、欧洲、日本、加拿大、瑞士、澳大利亚和新加坡递交了上市申请 。 2020 年 7 月 15 日 ， 本品在美国 FDA 获批进入优先审批流程 。 目前已经在中国递交了上市申请 。
关键词二
多重获益：最大规模试验 ， 探寻糖尿病肾病（DKD）的肾脏和心脏获益
除了心脏这个重要靶器官 ， CVD 还会波及整个血管系统 ， 并蔓延到所有器官 ， 导致全身性的器官损伤 。 首当其冲的便是血管分布密集的肾脏 。
目前 ， 2 型糖尿病已经超越高血压 ， 成为导致慢性肾脏病、肾衰竭的首要病因 。 在美国 ， 约有 2900 万人患有 2 型糖尿病 ， 约 40% 的 2 型糖尿病患者患有慢性肾脏病；我国的情况同样也不容乐观 。
虽然肾脏血流动力学改变、氧化应激、免疫炎症改变等病理变化被逐步揭示 ， 以及 ACEI/ARB 和 SGLT2 抑制剂的临床应用 ， DKD 患者仍存在巨大未满足的临床需求 。
会上 ， George Bakris 教授对 DKD 生理病理学改变进行了精准剖析 ， 强调了「保护肾功能至关重要 ， 越早保护 ， 结局就会越好」 ， 并在此基础上 ， 结合新型药物 Finerenone ， 及相关的 FIDELIO-DKD 临床研究的最新进展 ， 提供了 DKD 的特殊解决之道 。
对于 DKD 患者 ， 盐皮质激素受体过度激活是引发肾脏和心脏损害的重要原因 。
Finerenone 是一种新型、处于研发阶段的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA） ， 目前已被证明可以减少盐皮质激素受体过度活化导致的有害影响 ， 其心肾获益作用主要基于 III 期 FIDELIO-DKD 临床研究结果 。
FIDELIO-DKD研究是迄今为止在患有 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者中进行的最大规模的III 期临床试验项目中的一部分 ， 共招募了 13000 名处于不同疾病严重程度（从早期肾脏损害至晚期肾病）的患者 ， 该研究评估Finerenone在标准治疗基础上 ， 在 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者中的疗效和安全性 。
结果表明 ，Finerenone 能够延缓慢性肾脏病进展 。 在标准治疗基础上 ， 与安慰剂相比 ，Finerenone 能显著降低主要复合终点（慢性肾脏病进展、肾衰或肾病死亡）以及关键次要复合终点（心血管死亡或非致死性心血管事件） 。
此外 ， 另一项 FIGARO-DKD 研究也对 Finerenone 在标准治疗基础上 ， 降低糖尿病肾病患者发病率和死亡率的有效性及安全性进行了评估 。 该试验共纳入了 7400 例来自欧洲、日本、中国和美国等 47 个国家和地区的糖尿病肾病患者 ， 目前仍在进行中 。
关键词三
厚积薄发：让冠心病（CAD）和 PAD 患者 ， 获益更多
CAD 和 PAD 是由动脉粥样硬化引起 ， 导致血栓和缺血的慢性进行性疾病 。
目前 ， 抗血小板治疗被公认是 CAD 的标准治疗方案 。 但是 ， 包括阿司匹林在内的单一抗血小板治疗 ， 仍存在较高的心血管事件残余风险 ， 可能导致心肌梗死、脑卒中、截肢甚至死亡[5] 。
因此 ， 寻求更有效的抗栓治疗方案 ， 进一步降低 CAD 患者的主要心血管事件 ， 是心血管专家一直在探索的重要问题 。 在众多治疗方案中 ， 根据 CAD 和 PAD 的病理学机制 ， 抗凝与抗血小板双通道抗栓 ， 具有一定前景 。
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图 4：Rupert Bauersachs 博士展示双通道抑制机制 ， 并解释了这一机制在抗栓治疗中的应用
在此次会议上 ， Rupert Bauersachs 博士对近期两项临床研究 COMPASS、VOYAGER PAD 的试验设计及结果进行了深入解读和对比 ， 并结合真实病例 ， 阐述了新型药物对于患者 CVD 风险的改善 。 探究了在 CAD 和 PAD 患者治疗中获益的更多可能 。
COMPASS 研究探讨了包括利伐沙班在内的不同抗栓治疗方案 ， 用于 CAD 或 PAD 患者的疗效和安全性 。 主要疗效终点为首次发生心肌梗死、卒中和心血管死亡 。 该研究纳入了全球 30 多个国家 600 多个中心 27400 名确诊 CAD 或 PAD 的患者 。
结果显示 ， 与单独使用阿司匹林 100 mg 每日一次相比 ， 利伐沙班动脉剂量 2.5 mg 一日两次联合阿司匹林 100 mg 一日一次的双通道抑制 ， 可显著降低 CAD 或 PAD 患者 28% 的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合风险[6]；同时 ， 还可以降低46% 的急性肢体缺血、慢性肢体缺血的复合风险 ， 以及 70% 的大截止风险 。
基于 COMPASS III 期研究结果 ， 利伐沙班 2.5 mg BID 联合阿司匹林也得到了多部最新指南推荐[7-10] ， 是目前唯一获准联合阿司匹林用于存在缺血事件高风险的慢性CAD或PAD患者 ， 以降低主要心血管事件风险的非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药 。
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图 5：Rupert Bauersachs 博士结合真实病例分享了双通道抑制机制在 PAD 患者中带来的真实获益
VOYAGER PAD 研究则选择了 PAD 血运重建患者这一类术后缺血事件高危人群作为研究对象 ， 进一步填补了 COMPASS 研究遗留的空白 ， 其主要疗效终点为：急性肢端缺血、重大截肢、心脏病发作、缺血性卒中或心血管死亡降低的符合指标降低 15% 。
结果表明 ， 与单独服用阿司匹林相比 ， 阿司匹林联合小剂量利伐沙班的双通道抑制可降低 15%的严重不良肢体事件和心血管事件的风险 。 此外 ， 外周动脉介入治疗后 ， 实行双重路径抑制可显著降低 PAD 并发症的风险 ， 包括降低急性肢体缺血风险 33% ， 进一步血运重建风险 12% ， 血管原因住院风险 28% 。
小结
我国 CVD 负担较重 ， 在当前的药物治疗下 ， 仍有大量需求未被满足 。 在本次大会中 ， 五位国外顶尖学者为我们解读了 COMPASS、VOYAGER PAD、VICTORIA、FIDELIO-DKD 等多项高质量研究 ， 给我们展示了 CVD 治疗领域取得了众多进展 。 这些研究不仅涉及到了 CAD 和 PAD ， 还拓展了慢性心力衰竭、DKD 等多个领域 ， 打破现有治疗方案局限 ， 为满足临床众多医疗需求 ， 奠定了坚实的证据基础 。 未来 ， 随着 Vericiguat、Finerenone 等新型药物的研发与探索 ， 相信 CVD 治疗的现状也能够得到进一步改善 ， 惠及全球更多心血管领域的患者 。
参考文献
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文章审核：杨琤韵、方堃
【心血管|五位心血管大牛、四项最新研究解读，三个未来治疗方向，这次会议值得一看】封面图来源：站酷海洛


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