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新冠疫苗|全球新冠疫苗研发进展速览

新冠疫情在全球范围内还看不到丝毫减弱的迹象 ， 治疗性特效药目前来看也很难出现 ， 最被寄予厚望的解决方案应该还是疫苗 。
全球主要国家和生物技术公司大多进入了新冠疫苗研发的快车道 ， 目前有哪些比较主流的疫苗技术路线？有哪些国家和公司的疫苗进入了三期临床试验阶段？前景如何？
今天带来了高瓴联席首席投资官、合伙人易诺青先生的演讲 ， 他在高瓴HCare全球健康产业峰会上分享了全球新冠疫苗的开发进展 ， 以下是他的演讲全文：
目前新冠疫苗有五大类技术路线：1.灭活疫苗 ， 2.腺病毒载体疫苗 ， 3.重组蛋白疫苗 ， 4.核酸疫苗（这里包括mRNA和DNA疫苗）5.减毒疫苗 。 这里主要介绍前四种技术路线：
灭活疫苗最突出的优点是安全性好、成本低、临床进展快；
腺病毒载体疫苗安全性较好 ， 有效性需要等待三期临床结果验证 ， 其他优势还有：成本较低 ， 进度快；
重组蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面 ， 都是比较优秀的；
mRNA疫苗目前看到了初步疗效 ， 安全性还需要进一步跟踪 ， 生产成本相对较高 ， 但应对新冠病毒突变的能力比较强 ， 且不需要其他佐剂 ， mRNA本身就是良好的佐剂；DNA疫苗方面全球只有少数公司进入临床 ， 其中包括Inovio 。
用于对比COVID-19疫苗的主要指标包括：1. 疫苗的保护效果 ， 2.疫苗药效的持久性 ， 3. 疫苗的安全性 。
目前保护效果主要看中和性抗体的滴度 ， 药效的持久度指标主要看T细胞免疫是否被激活 ， 在安全性方面我们主要关注发烧情况 。 在这里我们要注意的是：因为实验方法和条件的不同 ， 中和性抗体滴度如果是相同数量级 ， 可能无法直接比较其优劣；如果滴度差别为1-2个数量级 ， 还是有显著临床意义的 。
灭活疫苗：
代表性企业有中国生物集团和科兴生物 。
使用后产生的中和抗体滴度水平在100左右 ， 铝佐剂辅助的灭活疫苗能否激活T细胞免疫 ， 以及保护时长还不太确定 。 目前数据显示此类疫苗安全性很好 ， 进一步的数据会在8月底披露；目前科兴已经在巴西 ， 孟加拉国；中生集团（武汉所 ， 北京所）在阿联酋 ， 分别进入临床三期, 若进展顺利有望在2020年年底之前获批 。
腺病毒载体疫苗：
代表企业有康希诺生物和阿斯利康 。
主要针对全长S蛋白 ， 能产生8种类型左右的中和性抗体 ， 康希诺的二期临床数据显示腺病毒载体疫苗能够刺激T细胞免疫 ， 这一点非常突出 。 阿斯利康的腺病毒载体疫苗也获得了T细胞免疫 ， 同时也可以获得相对较高的抗体滴度 ， 大约在200左右 。 阿斯利康的腺病毒载体疫苗是全球最快进入三期临床的 ， 预计最快九月份可能看到部分三期数据 ， 获得紧急授权使用 。
康希诺生物腺病毒载体疫苗能激活T细胞免疫 ， 左上图显示p值很小为0.001 ， 预示此类疫苗如果有效 ， 保护效果可能持续相对比较久的时间 ， 安全性方面 ， 高剂量组出现8% 三级（G3）发热（38.5-39.5℃） ， 在可以接受范围内 。
科兴生物测试康复患者早期中和抗体滴度在20-60左右 ， 小鼠模型中和抗体滴度是1500 ， 大鼠是2000 ， 猴子是60；而在猴子攻毒实验中 ， 中和抗体滴度迅速爬到200-400 。
重组蛋白疫苗：
代表企业主要有三叶草、智飞生物和Novavax 。
Novavax疫苗的中和抗体滴度水平在3000-4000左右 ， 这个数据是目前为止在人体临床实验里中和性抗体滴度最高的 。 目前在二期临床 ， 有望在2021年上半年获批 。
国内的重组蛋白疫苗采用了不同的抗原设计 ， 总体上中和抗体的滴度都很高 ， 智飞生物的疫苗已进入二期临床 ， 三叶草的重组蛋白疫苗在一期临床,预计将在2021-2022年获批大规模使用 。 智飞生物的重组蛋白疫苗在猴子实验上 ， 中和性抗体可以达到2000 。 三叶草利用“蛋白质三聚体化”专利技术平台 ， 成功研制了“S蛋白-三聚体”疫苗保持了新冠病毒S蛋白天然三聚体的结果和抗原性 ， 正在澳大利亚开展一期临床实验 。
DNA疫苗方面：
目前Inovio联合国内公司艾棣维欣 ， 开发的DNA疫苗已经进入一期临床 。
Inovio使用的是全长S蛋白的DNA疫苗 ， Inovio鉴定出了9个T细胞表位 ， 其中只有6个在RBD区域 ， 有3个不在 ， 理论上预示着S蛋白抗原激活的T细胞免疫可能更为全面 。
目前Inovio/艾棣维欣的DNA疫苗 ， 小鼠实验中和性抗体滴度为100 。
mRNA疫苗：
国内外多家企业在进行开发 ， 技术路线简而言之：是将表达新冠病毒S蛋白或者RBD部分的mRNA序列 ， 利用脂质体纳米颗粒包裹后 ， 递送到细胞内 ， 在体内表达出新冠病毒相关蛋白 ， 发挥出预防性疫苗的作用 。
全球进度最快的是Moderna ， 在2020年5月底进入2期临床 ， 然后在7月底进入3期临床 ， 是全球第一个进入3期临床的新冠mRNA疫苗 ， 预计今年年底批准上市 。
后续进度较快的包括BioNTech ， 目前在2期临床；CureVac目前在1期临床；Translate Bio/Sanofi 在临床前阶段 。
国内进度最快的是苏州艾博生物（Abogen） ， 在2020年6月底进入1期临床 ， 合作方为军科院和沃森生物 。 目前国内其他企业包括珠海丽凡达 ， 上海斯微 ， 杭州西海等尚在临床前阶段 。
Moderna和BioNTech的mRNA新冠疫苗都披露了比较完整一期临床数据 ， Moderna采用S蛋白全长 ， 候选品种一期临床数据展现了出色的中和性抗体诱导能力 ， 中高剂量组在免疫后43天 ， 产生的中和性抗体滴度分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的2.2倍和4.1倍 。
BioNTech在一期临床数据中也显示出了中和性抗体诱导能力 ， 中高剂量组在免疫后分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的1.8和2.8倍 。
以上分享来自于高瓴联席首席投资官、合伙人易诺青先生在高瓴HCare全球健康产业峰会上的演讲 。
高瓴HCare全球健康产业峰会是一个关注医疗健康产业的顶级盛会 ， 主办方高瓴期望通过此次峰会拉近全球医疗健康产业之间的距离 ， 促进各个行业端在同一领域的横向交流 。
中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰院士 ， 北京生命科学研究所所长、百济神州创始人王晓东院士 ， 复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授 ， Mayo Clinic国际部总裁G. Anton Decker先生 ， 与高瓴联席首席投资官、合伙人易诺青先生 ， 产学研医代表 ， 主要围绕全球新冠疫苗及治疗性抗体研发进展、细胞治疗前沿及进展、孤儿药研发创新和市场准入、临床研究创新实践、基因治疗领域的机遇及挑战、RNA和mRNA疗法从罕见病到大适应症的拓展、心血管介入器械与医疗技术临床应用等全球医疗健康行业最前沿的方向 ， 展开了为期三天的对话与交流 。
新冠疫苗|全球新冠疫苗研发进展速览
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