二甲双胍|乘风破浪的二甲双胍，会成为下一个阿司匹林级的“神药”吗？
本文作者：一节生姜
二甲双胍最近很忙 。
糖尿病作为一种常见慢性病 ， 仅中国的糖尿病患者就已经超过 1 亿 ， 居世界首位 。 [1]
糖尿病的池子已经很大 ， 但二甲双胍绝非池中之物 。
除了作为一线降糖药 ， 层出不穷的研究陆续表明 ， 二甲双胍在抗癌、生发、减肥、逆生长等人类无比盼望改变的领域崭露头角 。
如果药物也有饭圈 ， 二甲双胍绝对是当之无愧的新一代「顶流」 ， 与上一代「万能神药」阿司匹林分庭抗礼 ， 平分秋色 。
乘风破浪的二甲双胍 ， 会成为下一个阿司匹林吗？
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两代神药的 battle（图虫创意）
顶流的诞生：二甲双胍的前世今生
二甲双胍是一种西药 ， 但这个「神药」并不是从石头缝里蹦出来的 ， 它跟一种传统的药用植物大有关系 。
早在中世纪 ， 法国人就使用紫丁香（又叫山羊豆 ，goat's rue）来治疗多尿症 。 而紫丁香的主要活性成分 ， 是胍 ， 在 1918 年被证明有降低血糖的功效 。
紫丁香的这个功效是谁发现的呢？
应该是山羊 。 如果不是山羊爱吃紫丁香 ， 这种植物就不会有「山羊豆」之名 。
一般的吃瓜群众 ， 大概不会明白吃「胍」山羊在干什么 。
我推测 ， 应该有一位法国的「李时珍」 ， 注意到生病的山羊吃了紫丁香病就好了 ， 才开始把这种常见的植物作为一种草药 。
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紫丁香（图虫创意）
上世纪 20 年代后 ， 胍的一些衍生物被化学合成出来 ， 并开始试用于治疗糖尿病 ， 但是由于存在乳酸酸毒性的问题 ， 尤其是在胰岛素问世之后 ， 这些胍衍生物就被停用了 。
上世纪 40 年代后 ， 二甲双胍抗疟疾的功能引起了研究人员的重视 ， 也有人也尝试用二甲双胍来治疗流感 。
很显然 ， 二甲双胍这两个在当年相当激动人心的功能 ， 最后也没有坐实 。 但是它降糖、治疗非胰岛素依赖型糖尿病的功能 ， 通过了正式的临床试验 ， 并在 1995 年获得美国 FDA 的批准 [22] 。
我们梳理了 14 种二甲双胍潜在的新功能 。
抗癌：对携带 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者 ， 同时使用二甲双胍和靶向药进行一线治疗 ， 患者能获得比单独使用靶向药更长的生存期[2]；二甲双胍与血红素联用 ， 可以用来有效抑制三阴乳腺癌的生长[3]；
防癌：长期服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者 ， 卵巢癌风险下降 82%[5]；在根除了幽门螺旋杆菌感染的糖尿病患者中 ， 使用二甲双胍让胃癌风险降低51%[6]；
益寿延年：动物实验表明 ， 喂食小鼠二甲双胍之后 ， 雌性小鼠的寿命能延长 37.8%[7];
逆生长：9 名 51～65 岁的志愿者 ， 使用生长激素、脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍一年之后 ， 平均表观遗传学年龄减少了 2.5 岁 ， 免疫系统也有恢复活力的迹象[8]；
修复大脑损伤：给雌性小鼠注射二甲双胍 ， 小鼠神经干细胞数量增加[9]；
减肥：对于有糖尿病高风险的人群 ， 服用二甲双胍的受试者体重平均下降 2 公斤 ， 腰围也有明显下降[10]；
保护心血管：在患有冠状动脉疾病的患者中 ， 二甲双胍可以逆转左心室肥厚 ， 减少心血管疾病的风险[11]；
生发：二甲双胍能唤醒小鼠处于休止期的毛囊 ， 进入生长期 ， 从而促进毛发生长 [12]；
降低流产、早产的风险：对于患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性患者 ，口服二甲双胍似乎能够降低流产或早产的风险（减少 50%）[13]；
治疗自闭症：对 7 例「X 染色体易裂症」患者使用二甲双胍治疗 ， 患者在语言和会话技巧、烦躁、社交反应、多动和回避社交等方面改善 [15]；
逆转认知障碍：使用二甲双胍治疗 7 天后 ， 可以逆转小鼠因疼痛而产生的认知障碍[16]；
逆转肺纤维化：在博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中 ， 二甲双胍可以激活 AMPK ， 让肌成纤维细胞对细胞凋亡敏感 ， 加快纤维化组织的消融[17]；
预防黄斑变性：在 2 型糖尿病患者中 ， 服用二甲双胍可以将年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病率减少 46%[18]；
减少糖皮质激素不良反应：在 2 期临床试验中 ， 接受糖皮质激素治疗的慢性炎症性疾病患者 ， 服用二甲双胍能减少激素治疗带来的严重副作用[19] 。
这些关于二甲双胍的疗效研究 ， 每一个都看起来是那么的令人向往又各具特色 ， 纠结程度不亚于从《创造 101》里 pick 那个最有可能出道的漂亮妹妹 。
这场「神药」疗效的激烈角逐 ， 最终谁能 C 位出道呢？
疗效 101：最终谁能 C 位出道？
女团选秀有客观的标准：业务能力、粉丝人气、品牌青睐……药物分子同理 。
一个药物分子是否能真正成为一个治疗性的药物 ， 首先要经过细胞实验、动物实验对其机理进行研究 。 这些都是打基础的研究 ， 即便结果很鼓舞人心 ， 还需要经过正规临床试验验证 ， 才能明确治疗效果 。
有关二甲双胍的各种功能 ， 看着敲锣打鼓相当热闹 ， 其实大多数都只有细胞学、动物实验的证据 。
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素材来自网络 ， 自制图
以最吸引人的「益寿延年」为例 ， 目前只有动物试验证据 。 很显然 ， 人不是小鼠 ， 一个药物能延长小鼠的寿命 ， 不见得就能延长人的寿命 。
即便在动物实验中 ， 虽然最早实验显示二甲双胍能将某种小鼠的寿命延长 40% ， 但在后续的实验中 ， 对于其他种系的小鼠 ， 寿命也只延长了 4～6% 。 更要命的是 ， 如果剂量过高 ， 造成肾损伤 ， 小鼠的寿命还会减少 14% [20] 。
二甲双胍如修复大脑损伤、生发、逆转认知障碍、逆转肺纤维化等等 ， 目前都只有动物实验的结果 。 二甲双胍与血红素联用治疗三阴乳腺癌 ， 目前也只是在细胞实验及动物实验中得到验证[3] 。
前文列举了 14 种二甲双胍的神奇功能 ， 这是已经筛选之后的名单 。 如果要把那些只有细胞试验证据的功能也列举出来 ， 那就三天三夜也列不完了 。
需要指出的是 ， 考虑到二甲双胍是一种已经在临床使用的药物 ， 此时我们需要知道很重要的一点：不是所有的人体数据 ， 都属于临床试验数据 。
看到这里 ， 你大概已经猜到了我要讨论的下一个概念——观察性研究 。
观察性的研究可以是回顾性的 ， 也可以是前瞻性的 ， 比如二甲双胍减少卵巢癌风险 [5]、二甲双胍延长肠癌癌患者的生存时间 [6] ， 这些都是回顾性的研究结果；而二甲双胍减少胃癌风险的研究[6] ，是前瞻性的 。
这些都是常说的流行病调查 ， 都不是干预性的临床试验 。
也就是说 ， 在这些研究中 ，二甲双胍都不是研究人员「特意」设置的疾病干预措施 ， 只是在所观察的患者中「正好」有一部分人吃了二甲双胍 。 这类结果只能表明相关性 ， 而二甲双胍真正的疗效必须通过干预性临床试验来证明 。
因此 ， 对于流行病调查的数据 ， 解读需要格外谨慎 。
比如在二甲双胍减少卵巢癌风险的调查中 ， 28 万名糖尿病患者没有服用二甲双胍 ， 这些人中出现了 2600 例卵巢癌 ， 发病率大约是 1%[5] ， 是同一地区平均人群卵巢癌发病率的 30 倍 。 [21]
而那些服用二甲双胍的糖尿病患者 ， 虽然卵巢癌发病率降低了 ， 他们的发病率还是比普通人群的发病率高十倍 。
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无论是否服用二甲双胍 ， 研究中糖尿病患者的卵巢癌发病率始终高于普通人群
（图源：参考文献 21）
因此 ， 虽然这一研究结果表明 ， 二甲双胍能够降低糖尿病患者中卵巢癌的发病率 ， 但我们无法由此得出结论认为 ， 本来患癌风险很低的普通人吃了二甲双胍之后 ， 卵巢癌风险会降得更低 。
此外 ， 在很多研究中 ， 为了能够客观地比较治疗效果 ， 往往会使用一些指标 。 这些指标是否准确、可信？这是分析结论时常常需要考虑的问题 。
比如「逆生长」研究使用的指标是「表观遗传学年龄」[8] ， 这个指标可以用来预测生理年龄 。 根据研究结果 ， 服用二甲双胍一年 ， 受试者表观遗传学年龄减少了 2.5 岁 ， 这是否真的能表明他「逆生长」了 2.5 岁呢？
更重要的是 ， 这样的结论也不能无限延伸 ， 用来推测长期服用的结果 ， 我们不可能认为服用二甲双胍 20～30 年之后 ， 一个 50 岁的人就能变回无知少年 。
临床试验才是疗效的试金石
根据循证证据分级 ， 单个案例报道和回顾性研究的可靠性最弱 ， 前瞻性的研究要可靠一些 ， 但最可靠的 ， 是干预性的临床试验 。
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牛津医学证据分级
临床试验是验证药物疗效的试金石 。 含金量最高的临床试验 ， 必须是随机、双盲、有对照、多中心的研究 ， 而我们一般说的 3 期临床试验 ， 就是按照这样的标准设计的 。
在没有完成临床试验之前 ， 所有的研究只能算是「吃胍山羊」级别 ， 可信度基本等同于江湖传说 。
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吃瓜（图源：soogif）
那么 ， 上述这 14 种二甲双胍功能中 ， 哪些是有临床试验证据的呢？
治疗多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的激素紊乱的症状 。 口服二甲双胍降低降低 PCOS 流产或早产的临床试验在挪威、瑞典、冰岛等地的 14 个研究中心同时进行 。 [13]
但很不幸的是 ， 虽然二甲双胍把流产、早产风险降低了 50% ， 但统计分学分析并没有提示显著性 。 搞过实验的人都知道 ， 那个 P 值是多么的重要 。
治疗自闭症
二甲双胍治疗自闭症谱系障碍（ASD）儿童的研究是一个多中心的临床试验 ， 与安慰剂相比 ， 二甲双胍降低 BMI 的效果很明显 ， 提供了明确的临床证据 。
但二甲双胍所提供的帮助 ， 也只是控制体重 ， 对 ASD 患者的空间记忆和语言记忆方面的评估 ， 并没有明显改善[23] 。 至于二甲双胍对 X 染色体易裂症的治疗只有个别案例报道[15] ， 真正的临床试验目前正在进行中 ， 尚未报道结果 。
减少糖皮质激素的副作用
一项 2 期临床试验表明 ， 在服用二甲双胍的患者中 ， 肺炎、中重度感染、严重不良反应的发生率都要低于安慰剂组 。 [19]
与安慰剂组相比 ， 二甲双胍组有较多的腹泻事件 。 当然 ， 这只是一个 2 期临床结果 ， 入组人数较少 ， 还需要 3 期试验进一步验证 ，
对心血管的保护功能
左心室肥厚是导致心血管疾病的一大危险因素 ， 在临床试验中 ， 患有冠状动脉疾病 ， 同时有胰岛素耐受或者处于潜伏期糖尿病的患者 ， 服用一年的二甲双胍之后 ， 左心室肥厚出现了逆转 。[11]但这只是一个小规模的临床试验 。
减肥
这个话题想必是最多人关心的 ， 确实 ， 二甲双胍的减肥效果在很多临床试验中都有所表现 。
在上述逆转左心室肥厚的临床试验中 ， 服用二甲双胍的受试者平均体重减轻 3.61 公斤 ， 而对照组的体重基本没有变化 。[11]
在多囊卵巢综合征患者的临床试验中 ， BMI>27 的肥胖女性患者服用二甲双胍后 ， 平均减重 5 公斤 [24] 。 ASD 儿童经过 16 周的二甲双胍治疗 ， 患者体重平均减少 2.7 公斤[14] 。
二甲双胍之所以能减肥的可能原因是 ， 它可以诱导肝细胞表达并分泌 GDF15 ， 这是一种「厌食素」 ， 能够抑制人体摄入高脂饮食的欲望[25] 。
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二甲双胍通过 GDF15 减少高脂饮食小鼠的摄入量（图源：参考文献 25）
不过 ， 这个明确的减肥效果 ， 远没有大多数人想的那么好 ， 「管住嘴、迈开腿」还是目前最佳的良策 。
首先 ， 这些临床试验都是在特定人群中进行的 ， 受试者多是真正的肥胖、对胰岛素耐受的人士 ， 不能假定二甲双胍对体重正常的人也有同样的效果 。
其次 ， 二甲双胍的减肥、减重效果是有限的 。 在临床试验中 ， 只要样本数量足够大 ， 减重 2 公斤也可以达到统计学上的显著效果 。 但是对于个人来说 ， 比如说一个 150 公斤的胖子 ， 减重两公斤能看到显著的区别吗？
所以 ， 即便临床试验能坐实二甲双胍减肥的效果 ， 但它目前只能给特定的人群使用 ， 不可能成为一般人所期望的「减肥药」 。
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老老实实运动才是硬道理（图源：soogif）
联合 EGFR 靶向治疗
墨西哥的一项临床 2 期试验显示 ， 使用靶向药联合二甲双胍进行治疗的癌症患者 ， 总生存期（OS）达到 31.7 个月 ， 比单独使用靶向药的患者所获得的 OS （17.5 个月）提高几乎一倍（14 个月）[2] 。
因为参加试验的不是糖尿病患者 ， 因此观察到的治疗效果要归功于对癌症的治疗 ， 而非对糖尿病的控制 。 同时 ， 这种联合用药方案也没有增加不良反应 。
因此 ， 这虽然只是一个 2 期的临床试验 ， 但是其意义重大 ， 有可能改变临床对非小细胞肺癌的治疗方案 。
当然 ， 我们也不能因为这个结果 ， 对二甲双胍的抗癌效果无限地放大 。
首先 ， 这个试验只能说明二甲双胍能提高 EGFR 靶向药物的治疗效果 ， 并不见得可以成为万金油 ， 适用于所有的癌症治疗；
其次 ， 即便是 EGFR 靶向药 ， 临床试验中也使用的也是一代、二代靶向药 ， 如今三代靶向药泰瑞沙已经成为一线的治疗药物 ， 二甲双胍对泰瑞莎有帮助吗？要回答这个问题 ， 也还得需要临床试验 。
为啥二甲双胍没有预想的那么神？
通过上面的盘点 ， 我们可以发现一个残酷的现实：二甲双胍确实可能有很多功能 ， 但其中只有一小部分经过临床试验初步证明 ， 可以给临床治疗带来改变 。
大部分相关的研究其实还不是很成熟 ， 需要进一步研究来实锤效果 。 即使二甲双胍有某些效果 ， 真正收效也可能非常有限 。
为什么二甲双胍没有预想的那么神呢？
其实 ， 这并不是二甲双胍所特有的现象 ， 很多研究和发现都会落入同样的套路：一开始都激动人心 ， 到最后却不了了之 ， 给人留下一种「裤子都脱了就给我看这个」的错愕和遗憾 。
这个世界上有很多很多科学家 ， 每天都在做大量的研究 ， 发表大量的研究结果 。
但遗憾的是 ， 如果我们把研究结果想象成一个金字塔 ， 大多数研究都只是默默无闻地存在于塔底 ， 只有在最顶端的那些研究 ， 才能真正对人类产生影响 。
这其中的一个很重要的原因 ， 是疾病的发生可能受到多因素的影响 。
二甲双胍也许可以改变其中的一个因素 ， 但最终是否能治疗某种疾病 ， 还受到其他因素的制约 。
比如二甲双胍可以增加小鼠神经干细胞的数量, 有修复大脑损伤的功能 ， 但这个作用必须通过雌激素实现 ， 所以这个改善在雌性小鼠中明显 ， 在雄性小鼠中就看不到效果 [9] 。
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二甲双胍促进小鼠神经干细胞数量增加具有性别依赖性（图源：参考文献 9）
又比如说二甲双胍的抗衰老的作用 ， 目前的研究发现 ， 其实代谢产物「胍丁胺」才是抗衰老的关键 。 二甲双胍如果想要代谢为胍丁胺 ， 就需要依赖于肠道菌群 。 不同的人有不同的肠道菌群 ， 即使服用同样的二甲双胍 ， 也会有不同的效果 。
当然 ， 这并不是说塔底的科研发现就毫无意义 。 千里之行始于足下 ， 有时候一个小小的发现 ，因为筑成了人类的知识基础 ， 也是其他重要研究的基石 ， 也会对改变人类的生活做出贡献 。
还需要强调一点 ， 虽然二甲双胍是糖尿病的常用药 ， 但也不要因为它「神药」的光环而忽略了药物潜在的不良反应——这绝对不是可以买来当「保健品」日常服用的「灵丹妙药」 。
胍类药物会导致严重的乳酸酸中毒症 ， 对于有慢性肾病的患者 ， 临床实践中都会对二甲双胍的使用比较谨慎 。 对于使用二甲双胍的患者 ， 需要注意监测乳酸酸中毒 。
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肾功能不全患者使用二甲双胍注意事项
（图源：用药助手）
二甲双胍的另一个副作用是继发性维生素 B12 缺乏[29] 。
大约三分之一的人在使用二甲双胍之后 ， 会降低肠道对维生素 B12 的吸收 ， 导致体内维生素 B12 缺乏 。 而维生素 B12 缺乏的缺乏 ， 又可导致或促成其他一系列的病症 ， 如记忆下降 ， 注意力受损 ， 神经元变性 ， 贫血等等[30] 。
临床上对于服用二甲双胍的患者 ， 需要注意血常规中的平均红细胞体积指标（MCV） ， 该指标正常范围为 76～96 fl ， 如果高于这个范围 ， 就需要怀疑是维生素 B12 缺乏所导致的贫血 。
最后 ， 回到本文开头的问题——乘风破浪的二甲双胍 ， 有机会成为下一个阿司匹林吗？
只能说 ， 科学研究就是一个「大胆假设 ， 小心求证」的过程 。
当人类世界的狂热粉丝为了二甲双胍的进击而啧啧称奇时 ， 顶流二甲双胍本人的内心也许只是微微一笑 ， 表示「很惭愧 ， 做了一点微小的工作 。 」
仰望星空 ， 也要脚踏实地 。
我们期待更多的可能性 ， 但在没有获得临床试验的证据前 ， 它的亮点也只停留在「可能性」阶段 ， 需要对潜在不良反应有所警惕 。
毕竟 ， 「一个人的命运啊 ， 当然要靠自我奋斗 ， 但也要考虑到历史的进程 。 」（策划：gyouza）
【注】本文为学术研究探讨 ， 仅供专业人士阅读 ， 请勿作为临床用药指导 。
作者张洪涛 ， 笔名「一节生姜」 ， 宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授 ， 研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗 。
题图来源：图虫创意
参考文献：
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【二甲双胍|乘风破浪的二甲双胍，会成为下一个阿司匹林级的“神药”吗？】30.Liu, K.W., L.K. Dai, and W. Jean, Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age and Ageing, 2006. 35(2): p. 200-201.
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