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毒性|他克莫司：成人肾移植使用20年的宝药(二)

慢性他克莫司肾毒性的机制
慢性他克莫司肾毒性(CTN),与上篇所述的急性肾毒性不同(此处放上篇链接) ， 是一种结构性、进行性和不可逆性的肾毒性 ， 且被认为是慢性同种异体移植肾功能障碍的主要原因 。 目前慢性他克莫司肾毒性的诊断仍基于移植肾活检 。
慢性他克莫司肾毒性会影响肾脏所有的部分：血管（小动脉透明变性）、肾小管间质（肾小管萎缩和间质纤维化）和肾小球（局灶性节段性或球性肾小球硬化） 。
①血管：传入小动脉中结节性透明变性的沉积 ， 又称为小动脉透明 ， 被视为CNI肾毒性的标志 。 当透明质酸沉积物足够大时还可引起血管腔狭窄 。
②肾小管间质：可继发于或独立于血管病变 。 他克莫司使肾血管收缩 ， 肾小管间质局部缺氧或缺血 ， 导致自由基或活性氧的形成 ， 从而导致细胞损伤和凋亡 。 他克莫司也可直接激活细胞凋亡基因 ， 增加肾小管和间质细胞的凋亡 ， 从而诱导肾小管萎缩和间质纤维化 。
③肾小球：最常见的肾小球损害为球性肾小球硬化 ， 该病变由严重的CNI相关的小动脉透明质酸化、动脉病变及继发性肾小球缺血引起；其次为局灶性节段性肾小球硬化 ， 该病变由小动脉透明质酸或全肾小球性硬化相关的超滤损伤所致 。
小结
肾移植后主要问题在于所用免疫抑制剂的功效（避免免疫排斥）和毒性（尤其是钙调磷酸酶抑制剂肾毒性）之间如何保持合理的平衡 。 因此 ， 他克莫司肾毒性的诊断最好根据临床表现并排除其他原因所致的移植肾功能障碍 ， 最终证实为他克莫司剂量减少后血清肌酐水平的下降 。 慢性他克莫司肾毒性有可能是不可逆的 ， 并导致移植肾失功 ， 因此被视为维持免疫抑制的“代价” 。
幸运的是 ， 有证据表明使用低剂量方案及严密的药物浓度监测可最大程度地减少其不良反应 。 不论移植时间长短 ， 急性和慢性肾毒性的风险都永远不会降低 ， 因此我们绝对不应放松警惕和监视他克莫司的血药浓度水平 。
服用他克莫司的小贴士
①吃药时间应严格固定 ， 每日2次 ， 间隔12小时；
②吃药时间应与吃饭时间分开 ， 以饭前1小时或饭后2小时为宜；
毒性|他克莫司：成人肾移植使用20年的宝药(二)
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③他克莫司口服吸收少、个体差异大、治疗窗窄、不良反应较多 ， 因此用药期间应监测血药浓度 。 初始给药、调整剂量、加用有相互作用的药物时需在给药3天后监测谷浓度 ， 取血检验时间为下次给药前半个小时 。 一般测定稳态谷浓度作为剂量调整的参考 ， 血药谷浓度控制在5～10 ng/mL；
④当出现超过1日的持续呕吐或腹泻 ， 应及时就诊 ， 以免影响血药浓度；
⑤他克莫司经CYP450酶代谢 ， 易与多种药物发生相互作用 ， 使用过程中应避免乱服其他药物 。 加用药物时及时咨询医生或药师；
⑥服药期间尽量避免的食物：葡萄柚、柚子、柑橘、茶、咖啡、奶酪、胡椒、辣椒、姜、烟草、啤酒、葡萄酒及含酒精的饮料 。 西柚汁（葡萄柚汁）可升高肾移植患者他克莫司的血药浓度 ， 绿豆食品降低他克莫司的血药浓度 ， 服药期间应避免食用上述食物；
⑦服药期间尽量避免使用中药 ， 特别应避免的中药：五味子、黄连、甘草、桑黄、贯叶连翘 。
【毒性|他克莫司：成人肾移植使用20年的宝药(二)】文 | 林荣辉 插图 | Lily


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