|小分子晶体养不好？先“找个伴”吧
【|小分子晶体养不好？先“找个伴”吧】
本文来自微信公众号：X-MOLNews
题注：不要有压力 ， 并不是号召养晶体的先“找个伴”……
小分子手性化合物 ， 无论源自化学合成还是天然分离 ， 它们绝对构型的鉴定往往是结构解析的重中之重 。 但是 ， 很多情况下 ， 化合物结构解析的主力军——NMR波谱数据面对绝对构型鉴定却无能为力 ， 这时 ， 能依靠的就只有X-射线单晶衍射（XRD）了 。 然而 ， 小伙伴们都知道 ， 养晶体不容易 ， 养出能收衍射数据的单晶更是难上加难 ， 这个过程更像是一种难以言明的“艺术” 。 每个养晶体的 ， 所求都是如钻石一样晶莹剔透、棱角分明、八心八箭的理想晶体 ， 但摸索各种条件、费尽各种心机 ， 夜以继日培养出来的往往是油状物、玻璃渣状物、无定形沉淀或有序性差的碎晶 ， 殚精竭虑却以“单晶焦虑”收场 ， 让人欲哭无泪 。
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为了拿到分子结构 ， 有人用上了号称“无需长单晶”晶体海绵法（点击阅读详情） ， 有人搬出了诺奖认证的冷冻电镜（点击阅读详情） ， 还有更多人在想办法降低晶体培养的难度 ， 比如来一通“简单粗暴”的搅拌（点击阅读详情） ， 或者抹点硅油（点击阅读详情） 。 最近 ， 德国斯图加特大学的Clemens Richert教授课题组在Angew. Chem. 上提出了一种新策略——使用“金刚烷结晶伴侣（adamantane crystallization chaperone）”来解决小分子的结晶难题 。
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Clemens Richert教授课题组 。 图片来源：University of Stuttgart
其实 ， 分子伴侣（molecular chaperone）在自然界一直都存在 ， 细胞内的分子伴侣蛋白质能够协助新合成肽链折叠装配成正确的三级结构 。 而在大分子蛋白质的结构解析中 ， “结晶伴侣”也早有应用（Acta Crystallogr. Sect. D,2015,71, 896） ， 能够以共价或非共价键的方式结合到蛋白质上帮助其结晶 。 迄今为止 ， 尽管有些分子能帮助一些小分子结晶 ， 但能与小分子共结晶的通用“结晶伴侣”还未被报道 。
Clemens Richert团队在之前的研究中发现 ， 四芳基金刚烷（tetraaryladamantanes, TAAs）容易以包容配合物（inclusion complex）的形式与小分子化合物共结晶 。 这类化合物具有封装结构多样化客体分子的能力 ， 已被用于捕捉气相芳香烃类化合物 ， 或稳定有机合成的某些起始原料 ， 但还未用于结构解析 。 受此启发 ， Clemens Richert 团队想到使用四芳基金刚烷与难以结晶的小分子共结晶 ， 以期快速确定小分子的绝对构型 。
他们选择了三种四芳基金刚烷作为“结晶伴侣”（下图） ， 前两种八醚类TDA和TEO在以往研究中已显示出与客体分子共结晶的能力 。 第三种“结晶伴侣”是含溴和甲氧基的TBro ， 特殊的卤化设计被用于结合亲脂类客体分子 。 此外 ， TBro在X-射线晶体衍射中还有很强的反常色散信号 。
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三种四芳基金刚烷结晶伴侣结构及其共结晶复合物示意图 。 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
他们选择结构多样的客体分子与TDA或TBro进行单轮热结晶实验（下图） 。 具体而言 ， 金刚烷主体和客体分子的混合物在实验室加热板上加热不超过30秒直至溶液澄清 。 随后关闭加热板使溶液在室温下冷却 。 晶体在数分钟或数小时内形成 ， 继续过夜培养后用于XRD测试 。 所有的客体分子结构都在第一轮结晶后成功得到解析 。 从结构上不难看出 ， 这些分子如果不使用结晶伴侣 ， 常规情况下均是油状物很难结晶 ， 就更别提测定绝对构型了 。
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