新进展|黎明之光，CREDENCE 研究及其新进展破局 CKD 患者治疗困境
在慢性肾病治疗领域 ， 20 年来 ， 一系列大型临床研究结果均以失败告终 ， 治疗手段极度匮乏 ， CKD 患者陷入治疗困境 。 2019 年 ， 卡格列净的肾脏结局研究 CREDENCE 研究在世界肾脏病大会（WCN）公布 ， 结果令人兴奋 ， 各大国内外指南紧跟步伐 ， 做出实时更新 。 SGLT2i 一类药物不再是单纯的降糖药 ， 其显著的心、肾获益使其成为多靶点、多学科的治疗药物 ， 被广泛的肾内科、心内科医生接受 。
那么 ， CREDENCE 研究究竟是怎样一项研究 ， 如何引领治疗格局的变革？对此 ， 丁香园对上海交通大学医学院附属仁济医院倪兆慧教授进行了专访 。
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倪兆慧 教授
上海交通大学医学院
附属仁济医院
? 医学博士 ， 教授、主任医师 ， 博导,上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科主任 ， 仁济医院大内科主任 ， 内科住培主任和内科教研室主任
? 中国医院管理协会血液净化分会副主委
? 上海医学会肾脏病分会前任主委
? 上海中西医结合肾脏病学会主委
? 世界华人肾脏医师协会副会长
? 中华医学会肾脏病分会常委
? 中国医师学会肾脏病分会常委
? 卫生部肾脏病质控中心委员
? 中国中西医结合肾病学会秘书长
【新进展|黎明之光，CREDENCE 研究及其新进展破局 CKD 患者治疗困境】? 中关村血液净化创新联盟副理事长
? 中国医促会血液净化工程技术分会常委
? 华东肾脏病协会副主委
? 多家杂志常务编委和编委
? 长期从事急慢性肾脏病防治的临床与基础研究 。 近年负责和参加多项国家级和省部级科研课题 。 主持和参加的课题曾获得多项国家级和省部级科研奖项 。 主编参编专著 13 本 ， 发表论著 280 余篇 ， 其中 sci 论文 80 余篇 。
CREDENCE 研究：探索合并 CKD 的 T2DM 患者肾脏硬终点
倪兆慧教授介绍说 ， CREDENCE 研究是第一项专门观察卡格列净对 2 型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者肾脏结局影响的大规模多中心临床研究 ， 这项随机、双盲、安慰剂对照试验采用事件驱动、优效性设计 ， 在 34 个国家和地区 690 家中心进行 ， 共纳入 4,401 例合并 CKD 的成年 T2DM 患者 ， 在标准治疗基础上 ， 以 1:1 比例随机接受卡格列净 100 mg/d（n = 2,202）或安慰剂（n = 2,199）治疗[1]。
总的来看 ， CREDENCE 研究具有哪些特点？倪教授总结道：
●100% 纳入 T2DM 合并 CKD 人群 ， 其中包括 129 例中国患者 [1] ；
●其中 99.9% 的患者 ACEI 或 ARB 达到每日最大耐受剂量 ， 即经过充分足量的 RAAS 抑制剂治疗 [1] ；
●CREDENCE 研究入组患者基线肾功能水平较低（30 ≤ 估算肾小球滤过率 [eGFR] < 90 ml/min/1.73 m 2 ）、尿蛋白水平较高（300 < 尿白蛋白/尿肌酐 [UACR] ≤ 5,000 mg/g） [1] ;
●将肾脏硬终点作为主要终点 ， 即终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点 [1]。
疗效与安全兼顾：
CREDENCE 研究惊艳世界
那么 ， CREDENCE 研究能否既能获得令人满意的结局 ， 又能保证安全性？
倪兆慧教授的答案是肯定的 。
CREDENCE 研究：显著降低肾脏硬终点风险
CREDENCE 研究显示 ， 与同样充分使用 RAAS 抑制剂的安慰剂组相比 ， 卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达 30% (图 1) (HR 0.70 ， 95% CI：0.59-0.82 ，P = 0.00001) ， 显著降低终末期肾病发生风险达 32% (图 2) (HR, 0.68 (95% CI, 0.54–0.86) P = 0.002) 、减少 UACR 达 31% (图 3) ， 显著延缓肾小球滤过率的下降 2.74 mL/min/1.73 m 2 /年[1] (图 4) 。
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图 1 卡格列净显著降低肾脏复合终点的风险达 30%
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图 2 卡格列净显著降低终末期肾病发生风险达 32%
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图 3 卡格列净显著降低白蛋白尿达 31%
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图 4 显著延缓肾小球滤过率的下降 2.74 mL/min/1.73 m2 /年
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CREDENCE 亚组分析：不同 eGFR 水平均可获益
在 ASN 和 ADA 大会上 ， 陆续公布了 CREDENCE 研究的亚组分析结果：
?肾脏获益独立于降糖作用：卡格列净对不同血糖水平患者（包含血糖控制良好的患者）均有明显肾脏获益（图 5） 。 在不同 eGFR 水平患者中 ， 无论降糖幅度、血糖是否控制良好 ， 卡格列净均具有明显的肾脏硬终点获益（图 6）[2]。
?卡格列净在 eGFR 较低的亚组中肾脏绝对获益更大（图 7）[3]。
?心血管获益、降低全因死亡风险在不同 eGFR 水平保持一致（图 8） 。
?在不同 eGFR 水平的患者安全性也同样一致 。
以上结果均包括 eGFR 30～45 mL/min/1.73 m2 的患者 [3]。 在合并 CKD 3 期及以上的 T2DM 患者中 ， CREDENCE 研究证实了卡格列净卓越的肾脏获益 ， 兼顾显著的心血管获益与安全性 ， 的确惊艳了世界 。
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图 5 卡格列净对不同血糖水平患者（包含血糖控制良好的患者）均有明显肾脏获益
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图 6 在各个 eGFR 水平 ， 卡格列净的肾脏硬终点获益独立于降糖作用
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图 7 卡格列净在 eGFR 较低的亚组中肾脏绝对获益更大
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图 8 卡格列净心血管获益、降低全因死亡风险在不同 eGFR 水平保持一致
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推动治疗格局变革 ， 未来可期
卡格列净用卓越的多靶点疗效性与安全性 ， 改写了卡格列净 FDA 说明书 ， 并推动了各大权威指南的更新 ， CKD 的治疗格局也终将发生变革 ， 倪兆慧教授总结道 。
早在 2019 年 1 月 ， ADA 糖尿病指南就首次建议应根据是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或 CKD 来决定糖尿病患者的治疗路径 ， 对于已确诊 ASCVD、HF 或 CKD 的 T2DM 患者 ， 建议优选 SGLT2i 等药物治疗 [4]。 基于 CREDENCE 研究结果 ， 2019 年 6 月 3 日 ， ADA 又对糖尿病诊疗标准实时更新 ， 对于 T2DM 合并糖尿病肾病 ， 且 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2， 尤其 UACR>300 mg/g 的患者 ， 推荐使用 SGLT2i 以延缓 CKD 进展、心血管事件或两者的风险（证据等级由 C 级提高到 A 级） ， 肯定了 SGLT2i 用于 T2DM 合并 CKD 患者的获益风险比（图 9）[5]。 同年 9 月 30 日 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）批准卡格列净肾脏获益适应症 ， 可用于成人 T2DM 合并存在白蛋白尿的糖尿病肾病患者 ， 降低终末期肾病、肌酐倍增、心血管死亡、心衰住院的风险（图 10）[6]。 但要注意 ， 在卡格列净中国说明书尚未更新 ， 对于 eGFR<45 ml/min/1.73 m2 的患者不建议使用 ， 对于 eGFR<30 ml/min/1.73 m2 的患者禁止使用[7]。 我们非常期待中国说明书的进一步更新 。
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图 9 2019 年 ADA 指南基于 CREDENCE 研究的更新
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图 10 2019 年 FDA 批准卡格列净肾脏获益适应症
2020 年 ADA 在其指南中重磅更新降糖药物治疗路径 ， 合并 ASCVD 及其高风险因素、HF 或 CKD 的 T2DM 患者 ， 不需考虑基线糖化血红蛋白（HbA1c ）或个体化 HbA1c 目标 ， 优选具有心肾获益证据的 SGLT2i 等降糖药物（图 11）[8]。
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图 11 2020 年 ADA 指南对于 SGLT2i 的推荐
倪兆慧教授回首过去 20 年 ， 尽管 RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 抑制剂显著降低 T2DM 合并 CKD 患者肌酐倍增、终末期肾病或死亡的风险 [9]， 但面对日益增长的 CKD 患者 ， 临床治疗手段有限 ， 治疗需求仍未满足 。 卡格列净的肾脏获益独立于降糖作用之外 ， 为患者提供了更好的选择 ， 必将成为治疗 CKD 的有力武器 。
总结
CREDENCE 研究证实 ， 卡格列净可为广泛的合并 CKD 的糖尿病患者带来心肾获益 。 卡格列净用卓越的疗效性与安全性 ， 改写了卡格列净说明书和权威指南 ， 推动了 CKD 的治疗格局变革 。 在综合管理的基础上 ， 以卡格列净为代表的 SGLT2i 为患者提供了更好的治疗选择 ， 必将让更多肾病患者受益 。
参考文献
2. ASN 2019. FR-PO223.
3. Jardine MJ, et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2020;31(5):1128-1139.
4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl.1):S35.
5. https://care.diabetesjournals.org/content/42/Supplement_1/S124.
6. http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing information/INVOKANA-pi.pdf
7. 卡格列净中国说明书
8. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S98-S110.
9. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.
内容审核：刘晔、苏越
题图来源：丁香园
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