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系统|COVID-19 下的补体系统：是敌是友？（上）

由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引起的疾病 COVID-19 导致了全球大流行和健康危机 。 基于大量的研究数据 ， 与 COVID-19 相关的病死率可归因于过度的免疫反应 ， 而补体激活的作用及其对疾病严重程度的影响受到越来越多的关注 。 为此 ， 来自华盛顿大学风湿科的 Alfred H.J. Kim 和同事总结了有关冠状病毒与补体系统相互作用的最新知识 ， 发表于 JCI Insight 期刊 。
1）冠状病毒激活多种补体途径；
2）严重的 COVID-19 临床特征通常类似于补体病；
【系统|COVID-19 下的补体系统：是敌是友？（上）】3）补体激活、中性粒细胞失调、内皮损伤和高凝状态的综合作用相互交织 ， 共同驱动 COVID-19 的严重特征；
4）一部分 COVID-19 患者可能具有与补体调节异常有关的遗传易感性；
5）这些发现为补体抑制剂的临床试验奠定了基础 。
COVID-19 中补体介导损伤的机制
中性粒细胞胞外杀菌网络
中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophilic extracellular traps, NETs） 中性粒细胞和补体是先天免疫的关键前哨 ， 协同作用以防御病原体并维持体内稳态 。 例如 ， 补体调理剂有助于 NET 的生成 ， 而对补体受体 1（CR1）和补体受体 3（CR3）的阻滞可抑制对某些病原体的中性粒细胞网捕死亡 (NETosis)（一种程序性细胞死亡） 。 因此 ， 病原体诱导 NETosis 的能力可能与其逃避补体激活和调理作用的能力成反比 ， 那些可以防止补体沉积的病原体可能具有的 NET 诱导能力 。
就 SARS-CoV-2 而言 ， COVID-19 患者的过度宿主反应集中在嗜中性粒细胞的异常激活 ， 特别是在肺中 。 COVID-19 患者的尸检报告显示 ， 肺毛细血管中有中性粒细胞浸润 ， 具有纤维蛋白沉积的急性毛细血管炎 ， 中性粒细胞渗入肺泡腔和中性粒细胞性黏膜炎 。 中性粒细胞增多预示着 COVID-19 患者的预后不良 ， 中性粒细胞与淋巴细胞比例是严重疾病的独立危险因素 。 此外 ， 在 COVID-19 患者的血清中观察到 NET 特异性标志物髓过氧化物酶 DNA 和瓜氨酸化的组蛋白 H3 水平升高 。
活化的中性粒细胞和 NETs 含有 C3 ， B 因子和备解素 。 这些成分是生成和稳定旁路替代途径 C3 转化酶所必需的 ， 从而放大了级联反应 。 还推测补体激活在 NETs 上的生物学相关性可促进过敏毒素、C3a 和 C5a 的形成 ， 从而进一步诱导中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的募集和激活 ， 以及促炎性细胞因子的产生 。 因此 ， 尽管 NETs 在宿主抗病原体的防御中是有益的 ， 但在 COVID-19 中观察到持续的 NET 形成可以触发一系列的炎症反应 ， 尽管缺乏免疫细胞浸润 ， 但仍会损害和破坏周围组织 。
补体和中性粒细胞的激活也协同作用 ， 通过凝血病性环境来驱动严重的 COVID-19 表现 ， 产生微血栓导致急性肺、肾和心脏损伤 。 补体激活与中性粒细胞增多和 NET 失调有关 ， 与 ARDS、肺部炎症和血栓形成事件相关 ， 可以导致永久性多器官损伤 。 NET 通过激活凝血的接触途径并增强其他血栓形成途径来引发动静脉血栓形成 ， 从而导致凝血酶生成过多和随后的 C5a 生成 。 因此 ， 研究者推测存在一个反馈环 ， 补体激活可引起 NETosis ， 进而导致促凝活性（例如凝血酶的活性）和持续的补体激活以进一步增强 NET 的形成 。
补体激活和高凝状态
关于补体激活是否驱动 COVID-19 的高凝性和微血栓形成特征的问题是目前是一个巨大的兴趣领域 。 补体和凝血系统之间存在关联的原因包括共同起源的进化史 ， 以及最近的研究表明这两个生物学过程之间存在相当大的关联 。 在阵发性夜间血红蛋白尿（PNH） ， 非典型溶血尿毒综合征 (aHUS) 和抗磷脂综合征中已发现这两种系统的共同参与 。
早期研究发现 ， 在不存在 C3 的情况下 ， 凝血酶可以通过非依赖于转化酶的机制激活 C5 。 同样 ， vWF 在凝血中起着复杂的作用 ， 并根据多聚体的大小相互调节补体 。 小型 vWF 多聚体增强补体抑制剂因子 I 的作用 ， 促进 C3b 失活 ， 而组织损伤后观察到的超大型 vWF 多聚体为 C3b 通过旁路替代途径触发补体激活提供了结合平台 。 XII 因子裂解 C1 ， 从而激活经典补体途径 ， 而激肽释放酶则裂解 C3 和 B 因子 。 血小板本身可以促进和增强补体激活 。 此外 ， C5a 通过上调组织因子和内皮细胞和单核细胞表达 PAI-1 发挥血栓形成作用 。 膜攻击复合物（MAC）对内皮细胞和血小板的破坏为凝血酶原的组装提供了一定的条件 ， 并且 MASP（凝集素途径的启动子）已被证明可以将凝血酶原裂解为凝血酶 。 有趣的是 ， 不仅补体激活促进了凝结 ， 而且级联反应的某些方面也干扰了抗凝作用 。 例如 ， 硫酸乙酰肝素是内皮细胞上的蛋白聚糖 ， 可抑制局部炎症并抑制凝血 ， 而补体依赖性（暴露于 C5a）和非依赖性机制可以通过硫酸乙酰肝素的脱落造成内皮损伤 。
除了这些增强血凝块形成及破坏纤维蛋白清除的变化之外 ， 补体激活也可能增加终末器官的血管床阻力 。 例如 ， 当前的假设是 COVID-19 的重症患者中血管紧张素 II 水平局部升高 ， 至少部分是由于不同细胞表面 ACE2 的下调所致 。 在血管紧张素 II 相关血管病变的临床前模型中 ， 血管介质中的局部 C 反应蛋白和 TNF-α 水平升高会诱导 C3 表达 ， 并与补体激活有关 。 因此 ， 此类机制可在血管床中形成放大环 ， 其中内皮损伤和补体激活进一步加重了血栓前状态 。 最初的报告还表明 ， 除了纤维蛋白降解产物（例如 D-二聚体）升高外 ， 严重 COVID-19 的患者纤维蛋白原水平 ， 凝血因子 VIII 活性和 vWF 水平也升高 。 据报道 ， 这些患者的血小板计数、aPTT 甚至偶尔有 PT 正常或轻度升高 。 尽管许多凝血成分仍有待在 COVID-19 患者中进行系统检测 ， 但目前报道的参数以及临床特征已得出以下假设：严重 COVID-19 中出现的凝血障碍代表补体介导的血栓性微血管病（TMA） ， 而不是 DIC 。 因此 ， 在 COVID-19 中 ， 补体和凝血级联反应之间的关联产生了与不良后果相关的血栓形成前环境 。
参考文献
The complement system in COVID-19: friend and foe?JCI Insight. 2020
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PPI | 药物性狼疮 | MGUS | 尿蛋白那点事
| 肾活检 | 低蛋白血症 | GN
| 肾综新解 | TINU
编辑 | 徐德宇
题图 | 站酷海洛


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