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药物|活了 3 亿年，全球药物研发都离不开它，却被中国人端上餐桌

本文作者：庄时利和
如果将地球的 46 亿年历史压缩成 24 小时的话 ， 那么人类几乎是在这一天的最后一分钟 ， 才出现在这个星球上 。
在地球的漫长的历史当中 ， 可能有上亿种生物来过 。
很多远古生物今天只能以化石的形式展示在我们面前 ， 比如 6500 万年前灭绝的恐龙 ， 而更多的生物 ， 我们甚至找不到它们在这个星球上存在过的证据 。
我们今天要说的生物 ， 它的祖先在五亿年前的奥陶纪就出现了 ， 而它今天仍然存在 ， 模样和几亿年前无甚区别 。
药物|活了 3 亿年，全球药物研发都离不开它，却被中国人端上餐桌
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退潮时海滩浅水中的一种大型新英格兰马蹄（图虫创意）
这种长得像外星生物一样的动物叫鲎（读作 hòu ， 英文叫作 Horseshoe crab ， 马蹄蟹） ， 是地球上最古老的生物之一 。
直到近日 ， 这种模样的鲎已经在地球上生存了超过 3 亿年 。 和鲎同时期的生物 ， 现在几乎都只能以化石形式展示在我们面前了 ， 比如在二叠纪就已经灭绝的三叶虫 。
虽然鲎俗称「马蹄蟹」 ， 外表也有螃蟹一样的甲壳 ， 和一些螃蟹一样生活在沙滩上 ， 但实际上 ， 鲎跟螃蟹的亲缘关系非常远 ， 倒是跟三叶虫和蜘蛛比较近 。
鲎另外一个非常特别的地方是它的血液 。
鲎的血液是蓝色的 ， 颜色本身虽然少见 ， 但也并不稀奇 ， 像螃蟹和虾的血液也都是蓝色的 ， 因为这些节肢动物的血液中含有血蓝蛋白 ， 和我们红细胞中含有铁离子的血红蛋白不同 ， 铜蓝蛋白中含有铜离子 ， 而铜离子和铁离子使得血液呈现出了不同的颜色 。
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鲎的血液中因含有结合铜离子的血蓝蛋白而呈蓝色（图源：Mark Thiessen – National Geographic）
独一无二的医用价值
鲎的血液之所以珍贵 ， 在于其独一无二的医用价值——细菌检测 。
在上世纪中叶 ， 药物注射液和手术植入物（比如人工关节）的细菌污染问题一直困扰着临床医生 。
这些直接进入人体的药物和器械对于无菌的要求极高 ， 一旦由于制造、运输或者贮存任何一个环节出现疏忽造成细菌污染 ， 轻则导致患者发热、凝血障碍 ， 重症甚至可能导致死亡 。
过去通常采用家兔检验细菌毒素（家兔热原检查法 ） ， 将样品注入家兔体内 ， 然后每隔半小时检测一下家兔的体温是否升高（家兔对内毒素比较敏感） 。
但这种办法一来耗时 ， 二来准确度较差 ， 最重要的是使用的「耗材」——家兔 ， 成本确实高了些 。
在 1956 年 ， 美国约翰霍普金斯大学的动物学家 Frederick Bang 在研究鲎的血液循环时 ， 发现一只死于细菌感染的鲎 ， 它全身的血液几乎都凝结成了胶质 。
鲎的进化较为低等 ， 鲎的血液不像哺乳动物血液那样含有可以吞噬细菌的白细胞 ， 取而代之的是另外一种免疫细胞「阿米巴样细胞」（或叫变形细胞） 。
Bang 发现 ， 这种细胞在接触到细菌内毒素时会释放一种酶使周围的血液凝固 ， 从而困住细菌 。 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的成分之一 ， 感染人体后会引起发热、休克和凝血障碍等问题 。
Bang 和他的同事通过实验发现 ， 鲎的血液具有极强的细菌敏感性 。
自此 ， 人类终于发现了一种操作简单、结果显示迅速的细菌检测方法 。
新冠疫苗研发竞赛的重要储备
上世纪七十年代 ， 美国 FDA 首先要求所有注射或者通过手术植入人体的药品和器械需要通过鲎试剂的检测 ， 鲎试剂后来也被中国及欧美各国的药典定为法定的内毒素检查法 。
几十年来 ， 人类一直在使用鲎试剂协助研发注射药物和疫苗 。 至今为止 ， 地球上没有第二种生物能取代鲎在这方面的功效 ， 甚至没有任何一种化学合成的试剂能达到鲎血的效果 。
可以说 ， 全世界各大药企都依赖这种三亿年前的生物 。
而当时间来到 2020年 ， 一场几十年来最严重的疫情几乎蔓延到了世界上所有国家 。
在这场疫情中 ， 人类目前只能通过各种严格的社会管控阻止疫情发展 。 但是至今为止没有任何疫苗或者特效药问世 ， 这两者也是各国科学家在争分夺秒地研究的对象 。
在这场研发竞赛中 ， 各国深知如果治疗新冠的疫苗或药物被细菌污染 ， 注射到人体之后可能会致命 。 而鲎试剂能迅速发现被污染的疫苗 ， 这使得在各国的新冠研发竞赛中鲎血成为一种重要储备 。
例如 6 月 1 日 ， 美国 FDA 就发布规定 ， 如果一种疫苗打算进入美国市场销售 ， 就必须经过鲎试剂的检测 ， 而非其他的细菌检测方式 。
这让欧洲的制药巨头很苦恼——因为整个欧洲都没有鲎 。
在地球的演化历史中 ， 曾经出现过一百多种鲎 ， 但是目前只剩下 4 种 ， 分布图如下 。
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鲎在全球的分布情况（图源：https://sites.google.com/site/barrierislandecology2013/aquatic-fauna/horseshoe-crab）
当前国际上销售的鲎试剂只有两种 ， 分别是美洲鲎试剂（Limulus Amebocyte Lysate, LAL）和中国鲎试剂（Tachypleus Amebocyte Lysate, TAL） 。
我们幸运的一点是 ， 鲎自古以来就一直生活在我们的东南沿海地区 ， 中国目前也可以生产自己的鲎试剂 ， 美国、中国和日本是目前全球鲎试剂的主要供应国 。
濒危：被改变的命运
然而 ， 我们的鲎数量在不断减少 ， 尤其是在我们国家曾经分布最广的种类——中国鲎 。
自从上世纪七十年代鲎试剂被开发出来之后 ， 鲎的命运就改变了 。
刚才讲到鲎试剂 ， 如何提取鲎血呢？这个过程有点类似献血 ， 通过鲎的心包穿刺 ， 在提取一部分血（通常是 100ml 以内）之后 ， 鲎被放归自然 。
但在放归自然后 ， 30% 的鲎会死亡 ， 其中一个原因是为了出现鲎被连着抓去抽血 ， 放归地点通常离原来的地点 100 公里以上 ， 但不是每只鲎都能适应新家 。
药物|活了 3 亿年，全球药物研发都离不开它，却被中国人端上餐桌
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提取鲎血的过程（图源：https://www.elitereaders.net/the-reason-why-horseshoe-crab-blood-is-expensive）
全球每年大约需要 50 万只鲎 ， 1 加仑（约 3.8 升）鲎血的价值高达 6 万美金 。 越来越旺盛的需求加上管控不当 ， 世界各地的鲎群数量都出现了大幅下降 ， 北部湾一带的中国鲎种群数量在近 20 年间下降了 90% 以上 。
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中国海域中国鲎分布情况（图源：翁朝红, 谢仰杰, 肖志群, 黄良敏, 李军, & 王淑红等. (2012). 福建及中国其他沿岸海域中国鲎资源分布现状调查. 动物学杂志, 47(003), 40-48）
历史上 ， 中国鲎曾广泛分布于长江口以南的东海和南海海域 ， 北至舟山群岛 ， 南至北部湾 ， 皆可看到中国鲎的身影 。
然而近三十年来 ， 由于东南沿海经济快速发展导致的海域污染和栖息地破坏 ， 再加之鲎试剂巨大的经济价值被发现 ， 中国鲎在中国许多海域已经销声匿迹。
浙江：舟山海域已经十几年没有中国鲎的身影了；
福建：除了东山湾以外其他海域中国鲎濒临绝迹；
广东：西部的雷州湾、中部的珠江口和东部的潮汕地区海域均极少见到上岸的中国鲎；
广西：传统上中国鲎最多的北部湾 ， 近年来只能通过底拖网才能少量捕获 。
如果不迅速加强鲎的保护力度 ， 中国鲎可能跟中华穿山甲一样 ， 成为一种以冠以国名、但在中国大陆地区几近灭绝的动物 。
事实上 ， 中国鲎和中华穿山甲一样 ， 已经被国际自然保护联盟列入濒危物种红色目录 。
不要伤害它 ， 更不要想着去吃它
对于普通人而言 ， 我们能做什么呢？
很简单 ， 就是保护鲎 ， 说得具体一些就是不要去吃鲎——我想可能一些朋友会觉得难以置信 ， 这玩意长这样还有人去吃？
其实大家不要小瞧我们中国人的战斗力了 ， 我老家闽南就有吃鲎的习俗 ， 在中国东南沿海的一些地方 ， 吃鲎其实是流传上千年的习俗 。
吃鲎这个行为本身 ， 我个人认为并不会造成鲎的灭绝 ， 中国东南沿海人民吃鲎的习俗已经上千年了 ， 如果只是偶尔吃 ， 并非大量捕杀 ， 我推测并不会造成中国鲎的数量大幅减少 。
然而在吃动物这一行为上 ， 总存在一种诡异的「正反馈」 。
有些人认为物以稀为贵 ， 一种动物越是稀少 ， 越容易被赋予各种匪夷所思的功效 ， 导致想吃它的人越多；而吃的人越多 ， 进一步加剧这种动物数量的减少 ， 从而进入一个恶性循环 。
在这里 ， 我之所以跟大家说不建议吃 ， 除了生态学上的保护意义以外 ， 对于个人而言还有两方面健康原因 ，
一是过敏 ， 鲎肉中含有致敏物质 ， 一些人吃了会出现过敏症状；
二是有毒 ， 这里说的有毒分为两部分 ， 分别是铜离子和河豚毒素 。
相关报道截图
先说铜离子 ， 就像我们前面说的 ， 鲎血之所以是蓝色的 ， 是因为含有铜离子 。 鲎血的含铜量高达 0.28% ， 铜离子在进入人体肝脏后会使线粒体酶变性 ， 导致肝炎 ， 严重时还会导致肝细胞坏死 。
其次 ， 一部分鲎是有毒的 ， 像圆尾鲎的肌肉和性腺中含有河豚毒素 ， 这是自然界中最强的毒素之一 ， 毒性是氰化钠的 20 倍 。
不要以为只有河豚含有河豚毒素 ， 像虾虎鱼、蓝环章鱼和蝾螈等很多生物都含有河豚毒素 。
对于一般人来说 ， 很难分辨中国鲎和圆尾鲎 。 下面就是这哥俩的图片 ， 你猜下哪个是圆尾鲎？
药物|活了 3 亿年，全球药物研发都离不开它，却被中国人端上餐桌
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图源：刘伟茹. (2014). 广西北部湾地区圆尾鲎与中国鲎生物学研究. (Doctoral dissertation, 广西大学)
最后说一点 ， 我们要感谢鲎这种来自远古的动物 。 如果没有它的存在 ， 过去四十年内可能数百万人死于不卫生的注射 。
就保护鲎这个问题而言 ， 相比于改变当地人的饮食习惯 ， 更重要的是政府的保护措施 。
鲎对于自然界的价值 ， 远不止鲎试剂检测细菌一点 ， 它是地球生态链中的一环 ， 是三亿年来生生不息的一环 ， 不要让它在我们这一代灭绝了 。 （责任编辑：gyouza）
题图来源：图虫创意
参考文献：
1.翁朝红. (2011). 中国海域中国鲎资源调查及保护遗传学研究.
2.李琼珍, & 胡梦红. (2011). 广西北海中国鲎资源现状以及保育工作进展. 海洋环境科学, 30(001), 131-134.
【药物|活了 3 亿年，全球药物研发都离不开它，却被中国人端上餐桌】3.谢叶. (2012). 中国鲎工厂化育苗及关键生态与鲎河豚毒素研究. (Doctoral dissertation, 广东海洋大学).
4.翁朝红, 谢仰杰, 肖志群, 黄良敏, 李军, & 王淑红等. (2012). 福建及中国其他沿岸海域中国鲎资源分布现状调查. 动物学杂志(03), 42-50.
5.刘伟茹. (2014). 广西北部湾地区圆尾鲎与中国鲎生物学研究. (Doctoral dissertation, 广西大学).
6.颜明艳, 王月, 顾华鑫, 王有基, 李琼珍, & 范志锋, et al. (2018). 鲎试剂产业在中国的发展现状及相关建议. 生物学杂志, 35(2), 88-91.
7.Frederik Bang https://www.jhsph.edu/about/history/heroes-of-public-health/frederik-bang.html
8.Horseshoe Crab Blood is Worth $60,000 per Gallon, But Why Is It So Expensive? https://www.elitereaders.net/the-reason-why-horseshoe-crab-blood-is-expensive/
9.Horseshoe crab blood is key to making a COVID-19 vaccine—but the ecosystem may suffer. https://www.msn.com/en-us/news/technology/horseshoe-crab-blood-is-key-to-making-a-covid-19-vaccine-but-the-ecosystem-may-suffer/ar-BB16gou5


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