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癫痫|儿童难治性癫痫的研究进展

癫痫|儿童难治性癫痫的研究进展
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本文作者：李俊龙 ， 岳玮 ， 郭效东 ， 沈德新 ， 中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院；本文标题：儿童难治性癫痫的研究进展[J].本文来源：立体定向和功能性神经外科杂志,2020,33(01):57-61.本文转载自医脉通网站；神外前沿转载已经获得医脉通授权；
癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病 ， 以神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征 。 根据世界卫生组织（World Health Organization ， WHO）估计 ， 全球约有5000万癫痫患者 。 我国流行病学调查显示我国癫痫患病率为3.6‰~7.0‰ ， 其中60%在儿童时期起病 。
多数癫痫患者经过正规的治疗 ， 发作可得到良好的控制或缓解 ， 但仍有20%~30%的癫痫患者经过长期的药物治疗 ， 效果欠佳 ， 仍反复出现癫痫发作 ， 成为药物难治性癫痫 。 国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy ， ILAE0）2010年对药物难治性癫痫的定义为：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药） ， 仍未能达到持续无发作者 。
儿童难治性癫痫主要见于儿童时期一些特殊类型的癫痫和癫痫综合征 ， 如婴儿痉挛（West综合征）、Lennox-Gastaut综合征、婴儿严重肌阵挛癫痫（Dravet综合征）、肌阵挛-失张力癫痫（Doose综合征）、Rasmussen综合征、Sturge-Weber综合征、持续性部分性癫痫、颞叶内侧癫痫等 。 儿童难治性癫痫严重危害着儿童的身心健康 ， 探究儿童难治性癫痫的病因与发病机制以及目前治疗进展 ， 制定相应的个体化治疗方案 ， 将会给患儿、家庭以及社会带来福音 。 现将目前儿童难治性癫痫的研究进展综述如下 。
1.儿童难治性癫痫的病因与发病机制
儿童难治性癫痫的病因与发病机制受到了广泛关注 。 随着神经影像学、医学遗传学、分子生物学、免疫学等多学科的发展 ， 对儿童难治性癫痫病因学及发病机制的认识不断深入 ， 目前认为与皮质发育畸形、神经元的脱失与神经网络重组、机体对抗癫痫药物的耐药、自身免疫机制等诸多因素相关 。
1.1皮质发育畸形
随着医学影像学技术的成熟和癫痫外科的开展 ， 对皮质发育畸形（malformation of cortical development ， MCD）有了深入的认识 。 局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia ， FCD）是MCD最常见、最重要的一种亚型 。 主要累及大脑新皮层 ， 与胚胎发育的早期神经元的增殖、迁移、组织分化等过程密切相关 ， 任何一个发育阶段受到影响都会导致局灶性皮质发育异常 。
FCD病理学特点包括：皮层结构紊乱；异形神经元；巨型神经元；气球样细胞；未成熟细胞 。 根据是否出现异形神经元和气球样细胞可将FCD 分为FCDⅠ型和FCDⅡ型 。
在难治性癫痫尤其是儿童癫痫中 ， FCD是一种重要的病理改变 。 其诱发癫痫的机制可能与皮质结构异常和异位神经元中的各种受体酸（N-methyl-D-aspartame ， NMDA）受体的两个亚基NR1和NR2A、NR2B全部或一部分表达增高 ， 导致神经元兴奋性增高 ， 导致癫痫发作 。 另外 ， 脑内抑制性神经递质γ- 氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid ， GABA）活性下降 ， 亦可引发癫痫发作 。 皮质发育不良引发的癫痫常为难治性 ， 药物治疗效果欠佳 ， 手术治疗是目前有效的治疗方法 。
1.2神经元的脱失与神经网络重组
海马硬化是颞叶内侧面癫痫的主要病理改变 ， 神经元的脱失或减少以及神经网络重组是其主要病理表现 。 锥体细胞是海马内的主要神经元 ， 根据其细胞构筑的不同 ， 分为CA1、CA2、CA3和CA4区 。 锥体细胞中可见到选择性的脆弱性 ， 即在CA1区神经细胞脱失从早期就发生 ， 随后CA3/CA4区被累及 ， 而CA2区有相对比较完好的倾向 。 在齿状回颗粒细胞层的分子层内部 ， 由于神经元的脱失 ， 会导致苔藓纤维的异常芽生和突触重建 ， 构成异常的神经网络 。 齿状回能够对癫痫产生和扩散产生屏蔽作用 ， 异常神经网络的形成 ， 会打乱神经传导的有序性 ， 使齿状回失去了屏蔽作用 ， 导致网络的兴奋性增高 ， 进而促成难治性癫痫的形成 。
1.3机体对抗癫痫药物的耐药
大多数药物难治性癫痫患者对具有不同药物作用机制的抗癫痫药物产生耐药性 ， 并且对耐药没有特异性 ， 提示机体对抗癫痫药物的耐药机制可能是非特异性的 。 近年来的研究发现 ， 儿童药物难治性癫痫的耐药机制很可能与脑组织内的多药转运体表达过度有很大关系 。 研究最多的是多药转运体 ， 主要是多药耐药基因1（multidrug resistence gene 1 ， MDR1）编码的P-糖蛋白（P-gp） ， P-gp存在于细胞膜上 ， 能够通过主动转运的方式逆浓度梯度将细胞内的药物转移到细胞外 ， 从而使脑组织内病灶区域周围的药物浓度降低 ， 使得癫痫病灶周围的药物浓度达不到有效治疗浓度 ， 从而导致耐药 。
【癫痫|儿童难治性癫痫的研究进展】许多专家学者在癫痫患儿的外周血中发现MDR1及其相关蛋白表达增高 ， 且难治性癫痫组增高更明显 ， 提示MDR1及其相关蛋白有可能参与了癫痫的耐药过程 ， 通过测定癫痫患儿外周血中MDR1及其相关蛋白的表达水平 ， 可作为评判抗癫痫药物疗效的指标 ， 提升治疗效果 。
1.4自身免疫机制
药物难治性癫痫与自身免疫机制的关系越来越密切 ， 一部分癫痫患者体内检测到能使中枢神经系统产生兴奋性神经递质的自身抗体 。 主要包括：抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体 ， GAD抗体可抑制中枢神经系统中的抑制性氨基酸GABA的产生；抗谷氨酸受体抗体 ， 包括NMDA、AMPK和PA受体等 ， 通过与离子通道连接 ， 介导兴奋性突触的传递 。 此外 ， 另有一个与G蛋白偶联的受体群 ， 参与介导多种反应；抗神经节苷脂（GM）受体 ， 通过作用于离子通道 ， 使神经元兴奋提高；钾离子通道（VGKC）抗体 ， 可破坏VGKC ， 导致神经元凋亡、坏死 ， 导致海马萎缩 。 主要临床表现为记忆力减退 ， 定向力受损 ， 部分患者还可出现癫痫发作 。
2.儿童难治性癫痫的治疗进展
2.1药物治疗
药物治疗仍然是抗癫痫的首选治疗方法 。 目前抗癫痫药物（anti epileptic drugs ， AEDs）分为传统AEDs和新型AEDs 。 传统AEDs包括：丙戊酸（VPA）、卡马西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）、苯妥英钠（PHT）、氯硝西泮（CZP）等 。 近年来出现了针对难治性癫痫的新型AEDs ， 为癫痫治疗带来了更多的选择空间 。 新型AEDs较传统AEDs具有副作用小、不良反应少、耐受性好、抗癫痫谱广、安全性高等优点 。
新型抗癫痫药物与主要药物作用机制主要有下列几个方面：
左乙拉西坦（LEV） ， 与脑内突触小泡结合 ， 调节神经递质释放 。 LEV对全身强直-阵挛发作 ， 肌阵挛发作以及全面失神均有疗效 ， 同时对部分性发作的添加治疗也有可靠效果 。
拉莫三嗪（LTG） ， 作用于Na+通道 ， 抑制兴奋性氨基酸谷氨酸的释放 。 LTG适用于多种类型的癫痫 ， 包括全身强直-阵挛发作、失神发作、婴儿痉挛症及Rett综合征 ， 可能对青少年肌阵挛发作加重 。
托吡酯（TPM） ， 作用于离子通道、受体等 ， 存在多种作用机制 ， 是一种广谱AEDs 。 TPM 可用于各种类型癫痫的发作 ， 治疗儿童失神与丙戊酸疗效相近 。
奥卡西平（OXC） ， 其在体内的代谢产物阻断Na+通道 ， 发挥抗癫痫作用 。 OXC可用于治疗部分性发作类型的癫痫 。 不良反应可产生严重的皮疹 ， 亦可诱发出体内潜在的癫痫类型 。 虽然临床上认为儿童部分性发作的一线药物首选卡马西平或奥卡西平 ， 但仍需慎重选择 ， 因为一些不典型的良性儿童部分性癫痫存在诱发负性肌阵挛或者睡眠期癫痫性电持续状态（ESES）的可能性 。
氨己烯酸（VGB） ， 作用机制为通过抑制GABA氨基转移酶降低GABA突触神经作用 ， 这种抑制是不可逆的过程 。 VGB主要用于伴有结节硬化症的婴儿痉挛症患儿 。 由于其不可逆的抑制过程 ， 导致最严重的不良反应为不可逆的视野缺损 ， 建议定期进行眼科检查 。
其他 。 另有其他一些新型AEDs ， 加巴喷丁、唑尼沙胺、非尔氨酯等陆续应用于临床 。 尽管传统AEDs与新型AEDs的选择种类很多 ， 但有相当一部分患儿经过一线药物治疗后 ， 症状无法得到有效控制 ， 建议选择多药物联合应用 。
临床上目前联合用药的原则有以下几点：多种药物之间作用机制不同；药效动力学具有疗效协同增强作用；药代动力学无相互作用 ， 至少是无不良反应的相互作用可以产生协同作用；副作用：无协同增强或者叠加作用 。 多药物联合治疗若仍无效果 ， 则需重新评估癫痫发作类型 ， 或者考虑外科手术等其他治疗方法 。
2.2外科治疗
新诊断的癫痫患儿在经过单一抗癫痫药物治疗无效 ， 选择多药联合治疗 ， 仍然无明显疗效后 ， 再次更换或者添加其他抗癫痫药物来控制癫痫发作的可能性很小 。 应尽早进行手术评估 ， 且最好在儿童大脑尚具有可塑性之前手术 ， 这样以来对脑功能的发育的损害也会减小 。 临床实践证明：早期外科手术干预能够有效的控制癫痫发作并且术前智力低下者术后有明显智力改善 。 目前 ， 常见的癫痫外科手术方式分为切除性手术、姑息性手术、神经调控以及其他等手术方式 。
（1）切除性手术
通过患者癫痫发作的临床表现形式、神经电生理以及医学影像学的多项综合评估 ， 确定颅内存在明确致痫灶 ， 且切除致痫灶时不会损害患者的脑功能区 ， 可以行切除性手术 。 包括：颞叶癫痫的切除性手术：前颞叶切除术、选择性杏仁核-海马切除术、裁剪式颞叶切除；颞叶外癫痫的切除性手术：局灶性新皮质切除术、（多）脑叶切除术；大脑半球切除术：主要适用于偏侧抽搐-偏瘫综合征、Rasmussen综合征、一侧弥漫性皮质发育不良等 。
（2）姑息性手术
全面性癫痫发作 ， 术前评估致痫灶定位困难 ， 致痫灶为多灶性以及致痫灶位于重要功能区时可行此手术方式 。 包括：胼胝体切开术：此手术方式对失张力发作、跌倒发作、全身强直-阵挛性发作有明显疗效；多处软脑膜下横行纤维切断术：主要适用于致痫灶位于重要功能区的情况；脑皮层电凝热灼术等 。
（3）神经调控
神经调控治疗主要是通过物理、化学方法以及利用传递电信号促进神经系统达到有效改善的一种新型治疗模式 ， 为不能进行切除性手术或者术后效果不佳者提供了新的选择 。 主要包括：
迷走神经刺激术（VNS） ， 通过植入体内一种微型刺激器 ， 间歇性电刺激迷走神经以达到控制癫痫发作或减轻发作程度 。 VNS适用于药物治疗难以控制或缓解的癫痫、不适合手术切除或外科手术治疗失败的难治性癫痫 。 年龄主要是12岁以上的青少年及成人患者 ， IQ>80 ， 现已扩大到2~6岁的儿童患者 。 VNS治疗时间越长 ， 控制效果越好 ， 并且对患者的认知功能也有很大的改善；早在1883年就有很多学者研究VNS的治疗癫痫作用机制 ， 经过许多年的临床观察 ， 认为VNS为难治性癫痫的治疗提供了新方向 。 一些学者对VNS对治疗难治性癫痫的作用机制及疗效做了研究 ， 普遍认为迷走神经-蓝斑通路可能与VNS 作用机制有关 ， 用电刺激蓝斑的区域的可以起到很好的抗癫痫作用 ， 更具体的作用机制目前还认识不足 ， 需要进一步研究 。
VNS治疗时的电流刺激能够引起一些并发症 ， 多为暂时性的 ， 随着机体的逐渐耐受 ， 很快就可以缓解减轻 ， 多见的症状比如声音嘶哑、吞咽困难、咳嗽、咽部疼痛、音调改变、心率失常等 。 VNS是一种比较安全可靠的非药物治疗发法 ， 现在也越来越多的应用于治疗抑郁、改善脑功能障碍、促进运动的恢复等诸多方面 ， VNS的创伤小、恢复快、疗效显著 ， 已逐渐被癫痫患儿家属接受、认可 ， 未来期待VNS可以提高更多难治性癫痫患儿的生活质量 。
脑深部电刺激（DBS） ， 对难治性癫痫治疗有效 ， 并且具备较好的安全性；
反应性神经刺激器（RNS） ， 通过监测局灶样放电 ， 进行直接反应性神经刺激来抑制癫痫活动的神经调控方法 。 神经调控技术的出现为无法进行手术或手术后效果不佳的患者提供了新的选择 ， 作为切除性手术的补充 ， 在临床中起着重要作用 。
应用神经调控技术治疗难治性癫痫的优势有以下几方面：可以降低手术开颅存在的风险 ， 通过点刺激的方法治疗 ， 同样可以达到良好的治疗效果；治疗价格相对较低 ， 缓解患者及家属的经济压力；作为一种新的治疗方法 ， 有着不可估量的发展潜力 ， 临床治疗效果会不断的提升 。 合理选择和运用神经调控技术可以提高儿童难治性癫痫的临床疗效及生活质量 。
（4）其他手术
目前临床上还存在一些其他的手术方式：脑立体定向射频毁损术 ， 主要适用于下丘脑错构瘤及脑深部局限灰质异位引起的癫痫发作；立体定向放射外科治疗 ， 包括γ射线、X射线等 。 以上两种手术方法相关机制 ， 更多的适应证尚不明确 ， 仍需多中心研究论证 。
2.3生酮饮食
生酮饮食（ketogenic diet ， KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适当蛋白质和其他营养素合适的配方饮食 。 KD的抗癫痫机制尚不清楚 ， 目前认为可能与以下因素有关：酮体通过抑制糖酵解以及减少葡萄糖利用降低葡萄糖代谢发挥抗癫痫作用；酮体通过抑制谷氨酸能神经递质通路、激活阿糖腺苷A1受体、激活ATP敏感性钾通道以达到降低神经元兴奋性发挥抗癫痫的治疗作用；抑制雷帕霉素靶蛋白信号通路发挥抗癫痫的治疗作用 。 KD的有效性以及安全性已经得到广泛认可 。 早在1921年Wilder R M 博士首次将KD用于治疗难治性癫痫患者 。
我国从2004年开始使用此疗法治疗药物难治性癫痫 。 KD可用于多种难治性癫痫和癫痫综合征 ， 包括代谢紊乱相关的癫痫、Dravet综合征、Doose综合征、West综合征、LGS、LKS等 。 KD与AEDs联用目前尚未定论 ， 一方面 ， 有学者称 ， 建议启动KD时 ， 继续维持原有的AEDs；另一方面 ， 亦有研究报道 ， 服用丙戊酸时添加KD会加重肝肾负荷 ， 致使丙戊酸在体内蓄积 ， 引起肝肾毒性 ， 因此 ， 不建议KD与丙戊酸联用 。 KD添加治疗可不同程度的改善难治性癫痫患儿的神经行为发育 ， 对言语、智力发育也有较好的改善 ， 且时间越长 ， 改善越明显 。
经验表明 ， KD治疗癫痫如果3~6个月后失败 ， 则应考虑停止；如果KD治疗有效 ， 则应根据患者情况在治疗2年左右考虑停止 。 KD治疗儿童难治性癫痫 ， 起效慢 ， 周期长 ， 提高患儿及家长的依从性是改善治疗效果的关键 。
2.4癫痫的基因治疗
随着细胞分子生物水平研究的进一步加深 ， 人们对癫痫的基因遗传的病因及发病机制也逐渐认识 ， 这为癫痫尤其是难治性癫痫的治疗提供了新的视角和途径 ， 基因治疗也成为越来越多的学者研究的新领域 。 基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞内 ， 纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病 ， 从而达到治疗疾病的一种方法 。 目前为止 ， 难治性癫痫的基因治疗正处于动物实验室阶段 ， 原因在于难治性癫痫的并无明确或特定的致病基因的连锁突变 ， 人们不能通过基因靶向疗法来修正敲除异常或致病基因 。
尽管如此 ， 随着人们对科学的深入探究发现 ， 神经递质及其受体（如抑制性γ-氨基丁酸（GABA）或兴奋性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） ， 小分子肽类如神经肽Y（NPY） ， 以及各种神经营养因子等）的传递明确参与了癫痫的发生与发展 ， 基因位点靶点的研究对难治性癫痫的治疗提供了新的方向和切入口 ， 尽管现在分子学研究依然面临着诸多问题 ， 基因的靶向治疗也存在着很大的困难 ， 仍需不断的研究与探索 。
3.结语
临床上目前对儿童难治性癫痫的治疗方案有多种 ， 主要包括药物治疗 ， 外科手术治疗 ， 神经调控、生酮饮食治疗以及正在研究中的基因治疗 。 根据患者的发作类型 ， 认真分析 ， 正确诊断与鉴别诊断 ， 合理评估 ， 制定合适的个体化治疗方案 ， 将会给癫痫患者带来无尽的益处 。 随着各项医疗技术不断发展 ， 各种治疗方案会更趋完善 ， 更多新的治疗方案也将被发现 ， 更好的为医学 ， 为患者服务 。


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