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免疫|肝癌免疫治疗3期试验结果阴性，能给临床哪些提示？

肝癌发病率高、预后差 ， 患者5年生存率仅 14.1% ， 虽然分子靶向药物的应用显著改善了患者预后 ， 但中位生存期不足1年 ， 远不能满足临床需求 。
近期 ， 基于IMbrave150的3期临床试验结果 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）批准免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合靶向药物贝伐珠单抗 ， 一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者[1] 。 由此 ， 免疫疗法掀起了一场肝癌治疗的新风暴 。
然而 ， 在IMbrave150之前 ， 肝癌的免疫治疗经历了多项得到阴性结果的3期临床研究 。 这些研究开展时受世人瞩目 ， 细细读来笔者发现 ， 结果虽然“失败”了 ， 但对改善肝癌患者生存质量的积极疗效及其对继续探索联合治疗方案的意义不容忽视 。
01
帕博利珠单抗单药治疗3期临床受挫
基于2期 KEYNOTE224 研究的阳性结果 ， 帕博利珠单抗加速获美国FDA批准用于晚期HCC二线治疗 。 为了在该人群中进一步评估帕博利珠单抗的疗效和安全性 ， 一项名为KEYNOTE240的研究得以开展 ， 然而 ， 最终于2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的研究结果却不尽如人意[2] 。
KEYNOTE240是一项随机、双盲、多中心的3期临床研究 ， 入组413名索拉非尼失败或不能耐受患者 ， 按2∶1随机分配接受帕博利珠单抗+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗 ， 每3周为1个周期 。 共同主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS） 。 次要终点包括客观缓解率（ORR）、安全性等 。
免疫|肝癌免疫治疗3期试验结果阴性，能给临床哪些提示？
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【免疫|肝癌免疫治疗3期试验结果阴性，能给临床哪些提示？】图1 KEYNOTE240研究设计
结果显示 ， 相比于安慰剂 ， 帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9个月对比10.6个月 ， HR ， 0.78；单侧P = 0.0238）（图2） ， PFS也有改善（HR ， 0.718；单侧P = 0.0022）（图3） ， 但均未达到预设的统计学差异 。
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图2 两组OS比较
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图3 两组PFS比较
帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为16.9%（95%CI :12.7%-21.8%）和2.2%（95%CI: 0.5%-6.4%） ， 单侧 P=0.00001；帕博利珠单抗组的疗效持久[中位 DOR为13.8个月（1.5-23.6月+）] ， 在停止研究药物治疗后 ， 帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有42%和47%的患者接受了后续治疗 。
可以看到 ， 尽管KEYNOTE240双终点结果为阴性 ， 但相比于安慰剂治疗晚期 HCC ， 帕博利珠单抗可降低22%的死亡风险 ， 改善PFS 。 大多数亚组均观察到帕博利珠单抗治疗更优的趋势 。 此外 ， 帕博利珠单抗组的ORR与KEYNOTE224研究结果一致 ， 安全性也与既往报道的单药安全性相当 ， 支持了美国FDA的加速批准 ， 并提示其具有良好的疾病控制和可控的毒性反应 。
02
纳武利尤单抗单药3期临床未达预设终点
除了KEYNOTE240这项我们所知的首个在晚期HCC中使用免疫检查点抑制剂的3期二线随机临床研究 ， 另一项得到阴性结果的研究也值得细读 。
2019年9月底举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布了一项名为CheckMate459的3期试验结果 ， 提示患者OS虽有延长 ， 却未达到统计学差异 。 [3]
CheckMate459是一项随机、多中心的3期临床研究 ， 旨在评估纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除的HCC患者的疗效和安全性 。 入组晚期HCC患者743例 ， 按照1:1随机分配至纳武利尤单抗组和索拉非尼组（图4） 。 主要终点为OS ， 次要终点为ORR和PFS等 。
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图4 CheckMate459研究设计
结果显示 ， 纳武利尤单抗组的中位OS为16.4个月 ， 索拉非尼组的中位OS为14.7个月,尽管纳武利尤单抗组比索拉非尼组有一定的获益 ， 但没有统计学意义的显著差异（HR 0.85 ， 95％CI：0.72-1.02；P=0.0752）（图5） 。
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图5
次要终点上 ， 纳武利尤单抗组的ORR为15％ ， 索拉非尼组为7％ 。 纳武利尤单抗组的完全缓解（CR）率为4% ， 索拉非尼组为1% 。
如何看待CheckMate459的阴性结果呢？
尽管CheckMate459研究没有达到预期的结果 ， 令人失望 ， 但仍然是一个划时代的肝癌试验 。 首先 ， 它是迄今为止第一个采用PD-1单抗单药与索拉非尼头对头随机对照的国际多中心3期临床研究；其次 ， 从数据来看 ， 纳武利尤单抗单药疗效不亚于索拉非尼 ， 该组OS具有明显的延长趋势 ， ORR也明显较高；此外 ， 纳武利尤单抗组的总体安全性较好 ， 3/4级不良事件发生率低于索拉非尼组 ， 且未观察到新的安全性信号 ， 耐受性较好 。 为临床上酌情采用纳武利尤单抗治疗晚期HCC的方案提供了试验依据 。
所谓 “失败乃成功之母” ， CheckMate459研究主要败在研究思路、方案设计和轻视“对手” 。 业界推测 ， 如果CheckMate459研究采用纳武利尤单抗联合索拉非尼对比索拉非尼单药 ， 可能会获得阳性结果 。 必须肯定 ， KEYNOTE 240和CheckMate 459两项研究为后续的HCC临床研究积累了宝贵的经验和教训 。
03
免疫联合治疗 ， 未来诚可期！
尽管单药治疗的有效率存在局限 ， 但在近期出炉的IMbrave150结果中我们看到了免疫联合治疗方案实现了1+1>2的效果和肝癌治疗突破的希望 。
免疫疗法开启肝癌治疗新篇章的同时 ， 仍存在的临床难点与治疗需求值得继续探索解决 ，
比如：
1.如何选择标志物以精准预测疗效和损伤 。 目前的biomarker如PD-L1表达 ， TMB等 ， 不能很好的筛选出获益患者；
2.如何继续提高免疫疗效和实现1+1≥2的效果 。 主要是指免疫治疗与其他治疗方式的联合治疗 ， 包括免疫联合免疫 ， 免疫联合靶向 ， 免疫联合放化疗等；
3.如何克服免疫治疗耐药的临床问题；
4.免疫治疗相关毒副反应的全程管理也是目前面临的实际问题 。
攻克一个个治疗难题 ， 进一步开展临床研究以提供循证医学证据来为肝癌患者的个体化治疗选择优效方案 ， 最终造福肝癌患者 ， 相信是每一位临床医生和研究者的核心目标 。
参考文献
[1] Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125085
[2] Richard S. Finn, et al. JClin Oncol 37, 2019ASCO (suppl; abstract4004).[3] 2019. ESMO. Abstract 6572
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本文由一嘉医课编辑部负责编写或约稿 。


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