同样的药用药顺序倒一下，生存期差半年，疗效天上地下
近年来 ， 随着医药科技水平的进步 ， 抗癌新药层出不穷 。 不过 ， 新药固然好 ， 但是并没有出现大规模治愈性的神药 。 因此 ， 除了追逐新药 ， 也要思考如何更加合理的使用老药 。
老药相比于新药 ， 一来上市时间久 ， 各类副作用等都更加明确 ， 医生对各项不良反应的处理也更得心应手 。 二来老药一般而言价格会便宜不少 ， 可以惠及更多的病友 。
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老药使用上的优化 ， 其实包括很多方面 ， 比如剂量的优化：
一个具体的案例就是瑞戈非尼治疗肠癌 ， 说明书上是120mg一次 ， 副作用不能耐受的可以逐步减量到80mg ， 这是常规思路 。
但这样做 ， 有的病人一用120mg ， 副作用太大 ， 需要停药一段时间来处理副作用 ， 等副作用处理好了 ， 疾病却进展了 ， 或者病人有心理阴影了 ， 不愿意再用这个药 。
因此 ， 如果换一个思路 ， 先从80mg一次开始尝试 ， 如果副作用不大 ， 慢慢爬坡到120mg一次 ， 那么就会有更多的人能坚持下去 。
最后研究发现 ， 小剂量开始、逐步爬坡这样的用药思路 ， 反而让患者生存期更长 。
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生存期差半年
贝伐联合FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）或者FOLFIRI（5-FU+伊立替康）方案化疗 ， 是晚期肠癌患者经常使用的治疗方案 ， 尤其是对那些原发灶位于右半结肠、或者基因检测明确有RAS/BRAF突变的病友而言 ， 这样的方案是目前为止最佳的治疗选择 。
假如病友这两套方案都用过了 ， 没有RAS/BRAF突变（意味着可以尝试靶向药西妥昔单抗） ， 那么接下来可选的治疗方案有两大类：抗血管生成的口服靶向药瑞戈非尼、呋奎替尼等 ， 靶向药西妥昔单抗（单药或者联合化疗） 。
那么到底是先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗好呢？还是先用西妥昔单抗后用瑞戈非尼好呢？
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日本国家癌症中心的YoshinoT教授团队从2013年11月到2016年9月 ， 招募了101名已经用过贝伐、FOLFOX、FOLFIRI的病友 ， 分成2组：
第一组51个人 ， 先用瑞戈非尼 ， 疾病进展以后 ， 再用西妥昔单抗；第二组 ， 先用西妥昔单抗 ， 疾病进展以后 ， 再用瑞戈非尼 。两组病友中 ， 均有86%的人顺利地按照既定的计划完成了治疗 。 结果显示：
第一组病友的中位总生存时间明显更长 ， 17.4个月vs11.6个月 ， 相差了近半年；先用瑞戈非尼 ， 后用西妥昔单抗的病友 ， 死亡风险下降了39% 。
关于这个现象的原因 ， 截至目前依然没有令人满意的解释 ， 但是这个研究给病友们提示了一个重要的用药顺序：对于已经接受贝伐联合两套化疗方案治疗的病人 ， 接下来或许应该先尝试瑞戈非尼 ， 然后才是西妥昔单抗 。
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继续以晚期肠癌患者为例 。 上文已经提到贝伐+FOLFOX、贝伐+FOLIRI是最常用的治疗方案 ， 一般其中一种失效了 ， 就换另一种 。
FOLFOX方案里是5-Fu联合奥沙利铂 ， FOLFIRI方案里是5-Fu联合伊立替康 。 那么 ， 病人用的药就是贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康这4个药 。
贝伐和5-Fu一直都是“首发阵容”里面的 ， 而且一般不轻易换下场 ， 真正有变化的是奥沙利铂和伊立替康——常规治疗就是 ， 先让其中一个上场 ， 如果败下阵来 ， 换另一个上去 。
有学者就提出一种王炸的思路 ， 干嘛要先让三个药上去试一试 ， 不行了把其中一个药换下来替补第四个进去 ， 何不一开始就把四个药（贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康）剂量微调一下全部都用上去 ， 这个新方案取名叫做贝伐+FOLFOXIRI 。
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一个由意大利AlfredoFalcone教授领导的国际多中心专家团队认真地研究了这个问题 。
从2015年2月到2017年5月 ， 一共招募了679名晚期肠癌患者 ， 随机分成2组 ， 实验组接受贝伐+FOLFOXIRI治疗 ， 对照组接受传统治疗（先尝试贝伐+FOLFOX ， 失败以后换贝伐+FOLIRI） 。
入组的患者62%是左半结直肠癌 ， 38%是右半结肠癌 ， 80%的患者都是RAS或者BRAF突变的患者（因此不太适合接受西妥昔单抗治疗 ， 否则就不会来用贝伐了）；80%以上都是MSS的病人（否则就应该考虑免疫治疗了） 。
随访观察3年左右 ， 两组的疗效差异就体现出来了：
实验组（贝伐+FOLFOXIRI治疗）的中位无疾病进展生存时间明显更长 ， 从对照组的16.4个月延长到了19.2个月；
治疗有效率也有提高 ， 从50%提高到了62% ， 中位总生存时间也从22.5个月延长到了27.4个月 ， 延长了近5个月 ， 还是了不起的成就 。
当然四个药一起上 ， 副作用总是大一些的 ， 实验组3-4级腹泻（17%vs5%）和中性粒细胞减少（50%vs21%）发生率明显更高 。 实验组有8名（2.3%）患者死于药物不良反应 ， 对照组有4名（1.2%）患者死于药物不良反应 。
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也有讲究
上面举的例子都是肠癌 ， 而且都是老外做的研究 。 下面举一个肺癌 ， 中国人做的研究 。
近期来自中山大学附属第五医院肿瘤科的专家们就发现了一个有趣的现象 ， 对于晚期EGFR突变的肺癌而言 ， 化疗药培美曲塞、靶向药埃克替尼 ， 用药的顺序可能会影响抗癌的效果 。
这样体外细胞和动物实验发现：相比于先用埃克替尼后用培美曲塞 ， 或者两者一股脑一起上 ， 先用培美曲塞后用埃克替尼抗癌效果最好 。
下图展示了6种不同治疗方式治疗老鼠身上的肿瘤然后每隔4天测量一下肿瘤的大小绘制而成的曲线 ， 曲线越靠上、越高代表肿瘤长的越快、长的越大 。 6种治疗方式从上到下依次是：
【①什么药都不用②单药培美曲塞③单药埃克替尼④先用埃克替尼后用培美曲塞⑤一上来就同时用埃克替尼和培美曲塞⑥先用培美曲塞后用埃克替尼】
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从曲线上看 ， 一目了然 ， 先用培美曲塞后用埃克替尼这一组抗癌效果最好 。 当然这只是体外实验的数据 ， 有待临床数据进一步检验 。
参考文献：
[1].UpfrontFOLFOXIRIplusbevacizumabandreintroductionafterprogressionversusmFOLFOX6plusbevacizumabfollowedbyFOLFIRIplusbevacizumabinthetreatmentofpatientswithmetastaticcolorectalcancer(TRIBE2):amulticentre,open-label,phase3,randomised,controlledtrial.LancetOncol.2020Apr;21(4):497-507.
[2].REVERCE:ARandomizedPhaseIIStudyofRegorafenibFollowedbyCetuximabVersustheReverseSequenceforPreviouslyTreatedMetastaticColorectalCancerPatients
【同样的药用药顺序倒一下，生存期差半年，疗效天上地下】[3].Sequence-dependentsynergisticcytotoxicityoficotinibandpemetrexedinhumanlungcancercelllinesinvitroandinvivo.JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch(2019)38:148
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