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新药速递之Amivantamab （JNJ-6372）

新药速递之Amivantamab （JNJ-6372）
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【前言】EGFR20插入突变患者约占EGFR突变的4%-12% ， 对于EGFR-TKIs治疗效果不佳 。 2020年3月 ， 美国FDA已授予美国强生公司新药Amivantamab（JNJ-61186372）突破性疗法认定 ， 用于治疗接受铂类化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 。 在2020年ASCO会议上研究者进一步公布了JNJ-6372治疗EGFR外显子20插入NSCLC患者的I期研究CHRYSALIS的初步结果 ， 下面我们进一步了解一下JNJ-6372这个药物 。
【药理作用】JNJ-6372是一种EGFR-cMet双特异性抗体 ， 通过与肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体结合阻断EGFR、c-Met信号通路激活 ， 并具有降解肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体的作用及较强的抗体依赖性细胞毒作用 。
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图1JNJ-6372结构示意图
【临床研究】
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图2CHRYSALIS研究设计
CHRYSALIS研究是一项开放标签、多中心的I期临床研究 ， 评估了JNJ-6372治疗晚期NSCLCL患者的安全性、药代动力学和疗效 ，
在2019年ASCO会议上 ， 研究者公布了JNJ-6372的I期试验CHRYSALIS的初步结果 。 研究纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者 ， 32例患者达到PR ， 获益突变类型包括19del ， L858R ， G719A ， T790M ， 20外显子插入的以及合并C797S或MET扩增的耐药突变患者 。 EGFR三代TKI耐药患者队列中 ， 纳入58例患者 ， ORR28% ， 在16例达到PR患者里包括了8例C797S突变 ， 3例MET扩增 ， 5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）；EGFREXON20插入突变队列中 ， 纳入27例患者 ， DCR100% ， 8例PR患者达到PR ， ORR30% 。
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图32019年ASCOJNJ-6372整体人群获益情况
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图42019年ASCOJNJ-6372在3代TKI耐药后人群获益情况
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图52019年ASCOJNJ-6372在20插入人群获益情况
2020年ASCO会议上 ， 研究者进一步公布了JNJ-6372的I期试验CHRYSALIS研究第二阶段20ins组（CohortD）的初步结果 。 39例EGFR20突变患者中ORR为36% ， 临床获益（达到PR及以上 ， 或SD维持超过12月）的患者占67% ， mPFS8.3个月；对于既往接受含铂化疗的29例患者 ， 41%患者病情缓解 ， 临床获益率为72% ， mPFS8.6个月 。
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图62020年ASCOJNJ-6372在20插入（CohortD）人群获益情况-1
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图72020年ASCOJNJ-6372在20插入（CohortD）人群获益情况-2
【用法用量】
根据CHRYSALIS研究第一阶段剂量爬坡结果 ， 目前第二阶段确定的单次用量为1050mg（<80kg）及1400mg（≥80kg）静脉输注 ， 第一个周期1050mg或1040mg每周一次 ， 第二个周期开始1050mg或1040mg每二周一次 。
【安全性】
在第二阶段确定的用法用量的基础上 ， 根据2020年ASCO报告 ， 50例20ins患者接受JNJ-6372治疗 ， 最常见不良事件是皮疹（72％） ， 输液相关反应（60％）和甲沟炎（34％） ， 输液相关反应一般出现在第一次输注 ， 不影响后续治疗 。 其他与EGFR相关的不良事件包括口腔黏膜炎（16％） ， 瘙痒（14％）和腹泻（6％） 。 36％的患者报告了3级及以上AE 。 其中没有3级以上皮疹 ， 仅发生1例3级腹泻 。 3例（6%）的患者出现治疗相关≥3级AE ， 包括高淀粉酶血症、低钾血症、脂肪酶升高和肩/胸疼痛 。 3例（6%）的患者报告了与治疗相关的严重不良事件 ， 如蜂窝织炎、间质性肺病、肩/胸疼痛 。 药物整体安全性可 。
【问题】
（1）2019年ASCO报道的JNJ-6372治疗3代TKI耐药的队列 ， 对于T790M伴797S突变患者的突变类型为顺式还是反式突变 ， 尚未查阅到进一步说明 ， 这方面有待CohortC结果进一步的公布 。
（2）CHRYSALIS研究排除了未经治疗的活动性脑转移患者 ， 作为一个靶向EGFR的大分子抗体 ， 其对血脑屏障的穿透性待进一步研究 。 前期基础试验提示JNJ-6372联合奥西替尼具有协同作用[1] ， 目前一项Lazertinib联合JNJ-6372的临床研究正在开展中（NCT04077463） ， 该研究允许纳入无症状未治疗的每个直径小于1cm脑转移患者 。 对于脑转移患者的单抗联合TKI的方式是否能取得一定疗效仍待后续研究结果公布 。
【相关摘要】
2020ASCOAbstract:9512Amivantamab(JNJ-61186372),ananti-EGFR-METbispecificantibody,inpatientswithEGFRexon20insertion(exon20ins)-mutatednon-smallcelllungcancer(NSCLC)
2019ASCOAbstract:9009JNJ-61186372(JNJ-372),anEGFR-cMetbispecificantibody,inEGFR-drivenadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).
【参考文献】
[1]MLAS.L.Moores.等."ANovelBispecificAntibodyTargetingEGFRandcMetIsEffectiveagainstEGFRInhibitor-ResistantLungTumors."CancerResearch(2016).
【新药速递之Amivantamab （JNJ-6372）】转自：医科院肿瘤医院李峻岭医生


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