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药明康德|《自然》子刊综述：开发“不限癌种”疗法需要注意这些问题( 二 )


能否获得“不限癌种”适应症批准 ， 临床试验中注册的癌症种类的数目是一个很关键的因素 。 例如 ， 支持Keytruda获批的临床试验中包含了15种癌症类型 ， 而支持larotrectinib获批的研究包含了17种癌症类型 ， 它们包含了常见和罕见的癌症类型 。
然而即便如此 ， 这些早期试验招募的患者无法代表所有携带微卫星不稳定性高（MSI-H）表型或NTRK基因融合的癌症患者 。 这一局限意味着上市后研究和观察的结果非常重要 。 如果在后续研究中 ， 这些“不限癌种”疗法在特定癌症种类中表现不佳 ， 那么监管机构应该对“不限癌种”适应症的批准做出什么样的修改 ， 是监管机构需要考虑的问题 。
潜在“不限癌种”疗法靶点
除了上面提到的NTRK基因融合 ， RET基因融合和突变 ， 以及MSI-H和肿瘤突变负荷高的生物标志物以外 。 目前 ， 多种其它生物标志物被用于开发“不限癌种”疗法 ， 具体信息请见下表：
作者表示 ， 目前 ， 安进公司和Mirati Therapeutics公司靶向KRASG12C的KARS抑制剂都在治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者中表现出了良好的活性 ， 然而在治疗携带KRASG12C突变的其它癌症类型中表现出的活性欠佳 。 这些试验仍然处于早期阶段 ， 因此在现阶段根据评估这些KRAS抑制剂“不限癌种”的潜力为时尚早 。
结语
综述的作者表示 ， 随着我们对致癌的分子机制和免疫因素的进一步了解 ， 基于分子生物学变化对肿瘤的重新分类正在开创一个“不限癌种”的药物开发新时代 。 这带来创新机遇的同时 ， 也意味着我们需要克服多种挑战 。
临床试验主方案（master protocol）方面的创新 ， 尤其是篮子试验的应用 ， 为“不限癌种”疗法提供了合适的统计学设计 。 然而 ， 过去几年里开发生物标志物驱动药物的经验表明 ， 特定精准疗法的活性可能存在组织特异性 ， 这意味着“不限癌种”药物开发并不适用于所有未来肿瘤学药物 。 因此 ， 无论是研究人员、医药公司、还是监管人员 ， 都应该认识到“不限癌种”药物开发带来的新增复杂性和不确定性 。 这需要学术界、工业界以及监管机构的利益攸关方展开多方对话 ， 共同改善未来药物批准的框架 。
参考资料：
注：本文旨在介绍医药健康研究进展 ， 不是治疗方案推荐 。 如需获得治疗方案指导 ， 请前往正规医院就诊 。
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