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再战阿尔茨海默病，这种小分子药物能否力挽狂澜？

▎药明康德内容团队编辑
1901年11月 ， 德国精神科医生及神经病理学家AloisAlzheimer医生接手了一个颇为棘手的病例：一位名叫AugusteDeter的51岁女性患者出现了一系列诡异的症状 ， 她会无缘无故地猜忌自己的丈夫 ， 忘记回家的路 ， 并时常胡言乱语 。 四年半后 ， 这名患者因病情恶化去世 。
在征得患者家属的同意后 ， Alzheimer医生对尸体进行了解剖 。 经过显微镜的仔细观察 ， 他发现这名患者的脑切片有两个明显特征：淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结 。 1906年11月 ， 在德国图宾根召开的一次科学会议上 ， Alzheimer医生报告了这个病例和自己的发现 。 1910年 ， 精神病学家EmilKraepelin医生将这种疾病命名为阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease ， AD） 。
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图片来源：Pixabay
作为一种严重的神经退行性疾病 ， AD宛如一块橡皮擦 ， 会一点点地擦掉一个人的神志与记忆 。 据统计 ， 全球现有约5000万名AD患者 ， 中国的AD患者亦超过1000万人 。 随着人口老龄化的加速 ， AD在让患者痛不欲生的同时 ， 也给整个社会带来了沉重的疾病负担 。 令人忧虑的是 ， AD很不好对付 ， 在与它的过招中 ， 一大波疗法纷纷败下阵来 。
不过 ， 希望的火种并没有就此熄灭 ， 坐落于美国匹兹堡的CognitionTherapeutics公司如今正在开发一种创新小分子疗法 ， 有望在这场艰难对决中扳回一局 。 本周 ， 美国国立卫生研究院（NIH）旗下的国立衰老研究所（NIA）为它提供了近7600万美元资金的资助 ， 帮助开展其在研疗法CT1812治疗阿尔茨海默病的2期临床试验 。 在与药明康德内容团队的交流中 ， CognitionTherapeutics公司前总裁兼首席执行官KennethMoch先生详细介绍了他们的研发思路 ， 为我们带来了值得借鉴的启示 。
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▲CognitionTherapeutics公司前总裁兼首席执行官KennethMoch先生
独辟蹊径的CT1812
AD的病因究竟是什么？KennethMoch先生表示这个问题非常复杂 ， 可能是受多种因素的影响 ， 如遗传易感性、环境诱因、神经系统损伤等 ， 但目前所知相当有限 ， 取得的证据仍处在早期阶段 ， 需要展开进一步的深入探索 。
尽管AD相关研究近年来呈跃升之势 ， 并导致临床前和早期临床开发中的化合物数量激增 ， 但KennethMoch先生指出 ， 从开发角度来看 ， 后期临床试验普遍表现不佳 ， 与AD有关的新疗法几乎都遭遇了滑铁卢 ， 因此 ， AD新药开发难度极大 。
为了避开前人踩过的坑 ， Cognition公司选择走一条新路：开发小分子药物恢复和保护大脑健康与功能的基石——神经突触 。 “突触是大脑功能的‘基本单位’ 。 在大脑中 ， 突触的结构决定了我们是谁 ， 我们如何行动并感知自己 ， 我们如何学习和进化 。 简单地说 ， 与人体的其他器官系统或组织不同 ， 大脑的功能与突触有着千丝万缕的联系 。 在某种程度上 ， 大脑中突触的数量决定了记忆能力与认知能力 。 突触出现了缺失 ， 就好比其他器官系统的终末器官损伤 。 ”KennethMoch先生表示 。
经过不懈的努力 ， Cognition公司科研团队打造出了一款创新口服小分子药物——CT1812 ， 它有望保护突触免受β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体触发的神经毒性级联反应 ， 改善认知能力 。
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▲AD患者的大脑中 ， β淀粉样蛋白异常沉积的图示（图片来源：NIH）
很多遗传学证据均揭示 ， β淀粉样蛋白很可能是AD的潜在元凶之一 ， 而其寡聚形式则具有很强的突触毒性 。 CT1812是一种高度渗透入脑的小分子 ， 与先前直接靶向Aβ寡聚体（或其前体）的尝试不同 ， 它选择与sigma-2受体复合物结合 。 CT1812与sigma-2的相互作用导致Aβ寡聚体在神经突触的受体靶点被取代 。
KennethMoch先生进一步解释道：“CT1812可通过别构效应调节寡聚体受体的关键多蛋白调节因子sigma-2受体复合物 。 这使Aβ寡聚体的结合位点变得不稳定 ， 导致Aβ寡聚体脱离速率增加和被取代 ， 并被快速清除至脑脊液（CSF） 。 这有点像牛顿摆 ， 当一个金属球击中一个球后 ， 会使得另一侧的球移开 。 ”
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▲牛顿摆（图片来源：DemonDeLuxe(DominiqueToussaint)/CCBY-SA ， http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)
【再战阿尔茨海默病，这种小分子药物能否力挽狂澜？】令人欣喜的是 ， 借助这种独特机制 ， CT1812已在保护突触、促进突触数量和认知功能恢复正常方面展现出了一定的潜力 ， 并且展示出了良好的耐受性 。 2017年10月 ， 美国FDA授予CT1812快速通道资格 。 “我们已在临床前小鼠AD模型中观察到积极的结果 ， 还在患有轻度至中度AD的患者中进行了初步研究 ， 目前 ， 我们正在进行2期临床研究 ， 以做进一步测试 。 ”
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▲CT1812（Elayta）的作用机制（图片来源：CognitionTherapeutics公司官网）
设立新终点 ， 赢得未来
KennethMoch先生表示 ， 开发AD新药面临的挑战很多 ， 比如说患者人群的异质性、临床终点设计的主观性与不精确性、很多老年患者因为自身原因难以长时间参与临床试验 ， 等等 。
层层重压之下 ， 如何才能提高AD试验药物成功的可能性？在他看来 ， 一项可能的重要改进措施便是“设立新的临床终点”：从外部看 ， 它们可能基于新的数字工具；或者从内部看 ， 它们可能基于对学习和记忆之组成成分（如突触数）的更精确的了解 。 作为努力的一部分 ， Cognition公司已经组建了一个“突触健康终点工作组” ， 探索和评估以突触数作为新的AD药物的潜在终点 。
未来5到10年 ， AD药物开发将如何发展？最好的治疗模式又是什么？对此 ， KennethMoch先生认为 ， 随着对AD的了解更加深入（正如人类对癌症的理解及癌症疗法的不断演进） ， 其治疗有可能通过药物组合来实现 。 关键的早期步骤则是识别AD易感性的生物标记和遗传标记 ， 这将对开发治疗AD的新药物的能力产生重大影响 。
“想要最终赢得这场战争 ， 需要各方携手 ， 以查明病因 ， 资助转化研究 ， 批准新药 ， 并为受到这种毁灭性疾病影响的成百上千万患者提供治疗 。 ”他如此总结道 。
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尾声
这个世界上最遥远的距离 ， 也许不是生与死 ， 而是彼此相依 ， 却不再相识 。 的确 ， 在很多人眼里 ， AD堪称人类有史以来最残酷的疾病 ， 因为它会剥夺所有美好的记忆 。
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图片来源：Pixabay
一个无可否认的事实是 ， 在与AD的百年抗争中 ， 人类经历了太多的失败与挫折 。 不过 ， 只要努力就会有希望 ， 我们期待Cognition公司及其创新小分子疗法能够带来更多的好消息 ， 为千千万万AD患者带来命运转机 。


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